Q：CEP和COS都是歐洲藥典適用性證書的縮寫嗎？一旦原料藥廠家拿到CEP證書，是否代表了上市授權，該證書可否作為藥品自由銷售的證明書？

A：歐洲藥典適用性證書英文名為：Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia，它可以簡寫成COS或者CEP。

從原則上來說，當一個原料藥廠家獲得COS證書，可以說它就已經(jīng)獲得了進入歐洲市場的“準入證”，該原料藥在歐洲范圍內(nèi)的銷售活動的確是被允許的；但事實上，藥品最終是以制劑形式應用于人體的，其上市前制劑商要按相關法定藥管機構遞交申請資料，經(jīng)該法定機構批準后才能上市。而且只有當使用該原料藥的制劑上市申請被批準之后，制劑商才會大量購買該原料藥，原料藥的自由銷售環(huán)節(jié)才全部被打通，才是獲得了真正意思上的自由銷售。所以，原料藥的銷售與其歐洲制劑商客戶的上市申請密不可分，在此，建議原料藥廠家在準備COS認證的同時，一定要加強與國外客戶的聯(lián)絡，爭取時間。

值得提出的是，在制劑的上市申請資料中，原料藥部分資料只是作為其中的一部分的而提交的。對于獲得COS證書的原料藥，制劑商在藥品上市申請資料中的原料藥部分可以由COS證書來替代，這對于原料藥廠家來說，無論在成本還是技術保密方面，都是很有利、有競爭力的。

Q：EDMF與FDA的DMF能否互認？如不能，以后有無可能？

南美、中東、東南亞等國家是否認同EDMF，即，編寫了EDMF可不可以不作該地區(qū)的DMF？

A：歐洲藥品上市申請之一即為通過原料藥廠家提供EDMF（European Drug Master File，歐洲藥物主文件）；而原料藥進行美國FDA認證的第一步就是該原料藥已經(jīng)向FDA遞交DMF文件并獲得DMF登記號。二者都是用來證明原料藥質(zhì)量的文件，但是適用不同的地區(qū)。藥品注冊技術要求和格式在全球的不統(tǒng)一一直是醫(yī)藥企業(yè)和藥管部門關注的重大問題，這也就是ICH出現(xiàn)的原因，即便ICH成立以來，制定了一系列的技術指導原則和采納了統(tǒng)一格式（CTD），但目前為止，實際上每個地區(qū)的申報資料要求并不完全相同，也沒有達到絕對的互認。所以，即便是做了EDMF，在其它國家和地區(qū)進行藥品上市注冊時還是要根據(jù)當?shù)氐姆ㄒ?guī)要求提交資料，但對于已經(jīng)做過EDMF文件的原料藥廠家，再做其它地區(qū)的藥品注冊顯然要簡單的多。

Q：COS證書的被授權方除可以用其進行制劑產(chǎn)品的上市許可/變更的申請時，是否有權查閱COS的申請文件？

A：與EDMF比較，COS證書的優(yōu)點之一就是它的保密性要好的多，EDMF文件之中的公開部分要由原料藥廠家交給制劑商，這樣就會或多或少的給原料藥廠家的技術機密帶來隱患；而COS則是由原料藥廠家直接將整個技術文件提交給歐洲藥管當局EDQM，這樣，就充分保證了原料藥廠家的知識產(chǎn)權。

Q：COS認證申請可否由歐洲外原料藥生產(chǎn)商直接向EDQM提交？

通過COS認證后是否對生產(chǎn)廠家的工藝變更有強制性報告要求？

A：可以。

COS證書有效期為5年，在這期間，出現(xiàn)任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變化的時候，必須及時向EDQM報告，并遞交更新文件以便EDQM重新評估。即使是在沒有發(fā)生任何變化的情況下，也要向EDQM進行聲明以便更新COS證書。

Q：EP5將于2005年1月1日生效，我們已買到新的藥典，能否在2005年1月1日前就執(zhí)行新的標準？

我們有一個產(chǎn)品已拿到了COS的注冊號，現(xiàn)在正在準備一些回復性文件。2005年1月1日EP5即將生效，我們的品種對應的專論沒有發(fā)生變化，我們的申請文件是否需要更新修訂，來證明符合EP5？

A：EP5生效日期為2005年1月1日，該日期之后采納EP5標準這一點是強制的，同時推薦提前應用該標準。

對于在申請期間歐洲藥典換版的情況，如果藥典中該專論未發(fā)生變化，建議在發(fā)補文件中涉及質(zhì)量標準的部分重新更新為最新版本的藥典（如從Ph. Eur. 4→Ph. Eur. 5）。

Q：我公司于兩年前遞交的COS申請文件，是非CTD格式的，現(xiàn)在還未拿到COS證書。請問，我們需要何時再提交CTD格式的文件？

A：從2003年7月1日起，COS申請文件和獲得證書5年后的例行更新文件要求應用CTD格式，即使是對于其它的申請形式（如重大變化和小變化），也是推薦盡可能應用CTD格式的。

Q：EMEA和EDQM之間的關系？

A：歐洲藥品評價局EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)是歐洲官方藥管機構之一，它有很多職能，其中很重要的一點就是負責藥品（制劑）上市核準程序；而歐洲藥品質(zhì)量理事會EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作為另一重要歐洲官方藥管機構，它有很多職能，如：建立藥品的質(zhì)量標準以供歐洲藥典委員會使用，制備標準品CRS，執(zhí)行COS程序最終頒發(fā)COS證書等等。二者都是歐洲官方藥管機構，它們有著密切的合作伙伴關系。

Q：對于Reference standards的有效期，我們目前的方式是每兩周上網(wǎng)查詢一次，有可能在這期間標準品已過期，有沒有更好的途徑來控制有效期或更及時的得到此批失效的信息？

A：目前EDQM對此問題的回答仍是：買的CRS夠短期內(nèi)使用即可，EDQM對這些標準品定期進行監(jiān)測，所以購買的標準品并未給出其有效期。CRS/BRP目錄的“信息”欄表示該批標準品不再作為CRS/BRP使用的官方截止日期。

所以，目前來說，最好的方法就是密切關注EDQM網(wǎng)站上相關信息。

Q：對于蛋白質(zhì)類物質(zhì)，若在生產(chǎn)（純化）過程中使用了丙酮或乙醇等有機溶劑，若最終制劑中只含有幾十微克蛋白，是否還需要做溶劑殘留測定？

A：根據(jù)ICH要求，要對藥品生產(chǎn)過程中用到的所有有機溶劑進行檢測。

因此，不管是哪類藥品，該原料藥最終用于制劑中的比例為多少，都要對該原料藥生產(chǎn)過程中所用到的所有有機溶劑（尤其是靠后步驟所用到的溶劑）進行檢查。

Q：在COS申請中，書寫雜質(zhì)概況時，對多步合成，是否需對中間各步合成可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進行推測？

A：是的。要從該工藝的原理出發(fā)，對所有可能出現(xiàn)的雜質(zhì)進行全面的分析。對于COS申請來說，雜質(zhì)部分是關注的焦點，一定要科學的全面的分析！

Q：現(xiàn)場檢查的抽查是指對提出認證申請的企業(yè)進行抽查，還是對某一申請企業(yè)的質(zhì)量體系的一部分進行抽查？

A：是對于提出COS認證申請的企業(yè)進行抽查。與美國FDA認證之“DMF文件是現(xiàn)場檢查的基礎”不同，歐洲COS認證“現(xiàn)場檢查是COS申請文件的補充”。目前為止，歐洲COS申請還采取抽查方式。

Q：如果在專論中要求對原料藥進行HPLC的含量測定，而EDQM無標注含量的該標準品，可否使用USP或JP的標注了含量的標準品？

A：不可以！
COS是歐洲藥典適用性證書，其申請是要符合歐洲藥典相應專論的，而該專論中“含量”檢測項目指定的標準品應為歐洲藥典標準品，而非USP或者JP標準品。