人類在了解腦功能的過程中，經(jīng)歷了曠遠蒙昧的精神至上學(xué)說的年代。直到 19 世紀 20 年代，奧地利醫(yī)生 Franz Joseph Gall （ 1758-1828 ） 推測人類的精神活動是由腦的功能活動而實現(xiàn)的，這才使人們認識到意識和精神活動具有物質(zhì)基礎(chǔ)，從而使人們對精神活動的認識從唯心主義的錯誤觀點轉(zhuǎn)到了唯物主義的正確軌道上來。意大利細胞學(xué)家 Camillo Golgi （ 1843~1926 ）徒手將腦組織切成薄片，用重鉻酸鉀 - 硝酸 銀浸染法染色，第一次在顯微鏡下觀察到了神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。這為神經(jīng)科學(xué)的研究提供了最為基本的組織學(xué)方法。西班牙神經(jīng)組織學(xué)家 Santiago Ramón y Cajal （ 1852~1934 ）在掌握了 Golgi 染色法后，又進一步改良了 Golgi 染色法，并發(fā)明了獨創(chuàng)的銀染法——還原硝酸銀染色法， 此法可顯示神經(jīng)纖維的微細結(jié)構(gòu) 。他發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞之間沒有原生質(zhì)的聯(lián)系，因而提出神經(jīng)細胞是整個神經(jīng)活動最基本的單位（故稱神經(jīng)元），從而使復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)有了進一步研究的切入口。為此，他們兩人共享了 1906 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。此后， Cajal 經(jīng)過大量精細的實驗，創(chuàng)立了 “ 神經(jīng)元學(xué)說 ” ，該學(xué)說的創(chuàng)立為神經(jīng)科學(xué)的進一步發(fā)展開創(chuàng)了新紀元。

      Camillo Golgi 的主要貢獻是創(chuàng)建了 Golgi 染色法。 1873 年， Golgi 在《 Gazzetta Medica Italiana 》雜志上發(fā)表了一篇題為“腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)（ On the structure of the brain grey matter ）”的短文，文中介紹了他經(jīng)過長時間系列的嘗試性研究，終于找到了一種用金屬浸染（ metallic impregnations ）的方法能清楚地觀察到神經(jīng)組織的成分，這就是“黑色反應(yīng)”（ Black reaction ）的發(fā)現(xiàn)。這種染色法是將神經(jīng)組織在重鉻酸鉀溶液中被固定，并以硝酸銀沉著于神經(jīng)組織而使之顯色。這一染色法至今仍被廣泛應(yīng)用，并被稱為 Golgi 染色法（ Golgi staining ）或 Golgi 浸染 法（ Golgi impregnation ）。這一方法能使少量神經(jīng)細胞的胞體及其全部突起隨機地（其原因至今仍不清楚）被浸染而清晰地顯示出來。這是人類歷史上第一次 在顯微鏡下觀察到了神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。       1875 年， Golgi 發(fā)表了用他自己發(fā)明的染色法所觀察到的嗅球結(jié)構(gòu)圖， 1885 年，他出版了一部名為《神經(jīng)系統(tǒng)器官顯微鏡解剖學(xué)》的專著，書中使用了許多精美的 Golgi 浸染法插圖。 Golgi 浸染法在神經(jīng)系統(tǒng)的研究歷史上是具有劃時代意義的重大發(fā)現(xiàn)。有人將 Golgi 浸染法問世前、后的時期劃分為前 Golgi 時期和后 Golgi 時期。這是因為在 19 世紀中葉組織學(xué)研究中的固定方法和蘇木精 - 伊紅（ hematoxylin-eosin, H-E ）染色法雖然已經(jīng)普遍得到使用，但因為這些方法不適用于神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的研究，所以神經(jīng)組織學(xué)的研究在當(dāng)時還是一片空白。

      除上述貢獻之外， Golgi 還有許多其他發(fā)現(xiàn)被載入醫(yī)學(xué)史冊。 1878 年，他描述了肌腱內(nèi)的感受裝置—— Golgi 腱器官（ Golgi tendon organ ）。 1886~1892 年間， Golgi 對瘧疾的病因?qū)W感興趣，他鑒定了三種寄生蟲和三種熱型，在長期探索之后，他在 1890 年發(fā)現(xiàn)如何用顯微照相技術(shù)記錄寄生蟲在血液中的生活周期。 1898 年，他發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)細胞內(nèi)的膜性結(jié)構(gòu) Golgi 復(fù)合體（ Golgi complex 或 Golgi apparatus 或 Golgi body ）。在當(dāng)時，許多學(xué)者都認為這僅僅是一種染色的假像，直到 20 世紀 50 年代電子顯微鏡技術(shù)問世后才得到確認。如今， Golgi 復(fù)合體已成為眾所周知的細胞器，在細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的包裝、運輸和靶位定向等過程中起重要作用。 Golgi 也因這個細胞器的發(fā)現(xiàn)而成為細胞和分子生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)引用最多的科學(xué)家之一。

      Camillo Golgi 于 1843 年 7 月 7 日 出生于意大利北部城市布里西亞附近的山區(qū)鄉(xiāng)村。他的父親是當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生兼衛(wèi)生官員。 Golgi 在帕維亞大學(xué)習(xí)醫(yī)，并在由 Cesare Lombroso （ 1835~1909 ）領(lǐng)導(dǎo)的精神病研究所做實習(xí)醫(yī)生。 Golgi 還在 Giulio Bizzozero （ 18546~1901 ）領(lǐng)導(dǎo)的實驗病理學(xué)研究所工作過。 Bizzozero 是一位杰出的組織學(xué)和病理學(xué)教授，一生中有很多發(fā)現(xiàn)，包括骨髓的造血特性等。 Bizzozero 把 Golgi 引入實驗研究，傳授給他組織學(xué)技術(shù)，并與他結(jié)下一生的友誼。 Golgi 于 1865 年畢業(yè)后繼續(xù)在帕維亞大學(xué)的一所附屬醫(yī)院工作。

      1869 年， Glogi 以他的第一篇論文開始了他的科學(xué)研究生涯。因受到 Lombroso 理論的影響，他在那篇論文中指出精神疾病可能是由于中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)的病變所引起。為了使這個理論能被確認，他認為需要得到事實的支持。他很快決定放棄精神病學(xué)的臨床工作，集中精力進行神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)方面的實驗室研究。

       1872 年，由于經(jīng)濟上的原因， Golgi 中斷了在大學(xué)的研究工作，而在帕維亞和米蘭之間的一座小城（ Abbiategrasso ）接任慢性病醫(yī)院院長的職務(wù)。由于這個醫(yī)院的嚴格隔離制度，他把一個小廚房改造成實驗室，繼續(xù)對神經(jīng)系統(tǒng)新的染色技術(shù)進行探索，在這里他終于獲得了成功。

      1876 年， Golgi 任帕維亞大學(xué)的組織學(xué)教授，之后曾到錫耶納大學(xué)做過一段時間的訪問學(xué)者， 1881 年回到帕維亞大學(xué)，繼他的老師 Bizzozero 教授任實驗病理學(xué)系主任，此后便定居于帕維亞。后來， Golgi 還擔(dān)任過帕維亞大學(xué)的醫(yī)學(xué)系主任和大學(xué)校長，并于 1900 年當(dāng)選為意大利王國的參議員。他于 1918 年退休， 1926 年 1 月 21 日 逝世于帕維亞市，享年 83 歲。

      Santiago Ramón y Cajal 于 1887 年在他 35 歲時第一次看到 Golgi 用他的銀染法染出的那些著名的腦組織切片，使他受到極大的震撼。在回到自己的實驗室后，他很快掌握了 Golgi 染色法，他發(fā)現(xiàn)用 Golgi 染色法對雞胚、鳥類和新生動物的神經(jīng)突起的染色效果遠較成體動物為佳，這是因為此時神經(jīng)髓鞘尚未充分發(fā)育的緣故。之后，他著手對 Golgi 染色法進行改良，并用他改良的銀染法研究視網(wǎng)膜、小腦皮層和脊髓的組織結(jié)構(gòu)特征。 1988 年， Cajal 在鳥和哺乳動物的小腦連續(xù)獲得重要的發(fā)現(xiàn)：纏繞浦肯野細胞體的籃狀細胞的軸突末梢、苔蘚纖維、顆粒細胞軸突分支所形成的平行纖維和攀緣纖維等。 Cajal 當(dāng)年所描繪的小腦結(jié)構(gòu)的那些圖至今仍沿用于許多教科書中。

       1891 年，德國解剖學(xué)家 Wilhelm Waldeyer （ 1836~1921 ）提出了“神經(jīng)元學(xué)說”（ neuron doctrine ），認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)是由神經(jīng)元組成的。但當(dāng) 時還存在“彌散神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說”（ diffuse neural network doctrine ），這是由另一位德國解剖學(xué)家 Joseph Gerlach （ 1820~1896 ）首先提出的，該學(xué)說認為腦組織是由連續(xù)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)所組成。 Cajal 是“神經(jīng)元學(xué)說”的有力支持者。他根據(jù)自己的腦組織切片觀察，堅信神經(jīng)系統(tǒng)是由數(shù)十億單個神經(jīng)細胞組成的，即神經(jīng)系統(tǒng)的基本單位是以單個神經(jīng)細胞為單元的。神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)是依靠神經(jīng)細胞之間的接觸而實現(xiàn)的，這一結(jié)論形成了現(xiàn)代神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的基本原則。相反，銀染法的發(fā)明者 Golgi 則是“彌散神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說”的支持者。 Golgi 將中樞的神經(jīng)細胞按軸突的性質(zhì)分為第 Ⅰ型和第Ⅱ型兩類細胞，第Ⅰ型細胞的典型代表是脊髓前角運動細胞，其軸突直至其所支配的骨骼肌，始終不失其獨立性；第Ⅱ型細胞的軸突在離開細胞后隨即反復(fù)分支，與第Ⅰ型細胞的軸突側(cè)支和感覺神經(jīng)細胞的軸突末梢吻合，交織成錯綜的神經(jīng)網(wǎng)，借此實現(xiàn)復(fù)雜的神經(jīng)功能。

      1889 年，默默無聞的 Cajal 參加了在柏林召開的德國解剖學(xué)會年會，這是他首次單槍匹馬地闖入歐洲科學(xué)世界。在會上他宣讀了論文并展示了他在顯微鏡下觀察到的標(biāo)本。 Cajal 的觀察結(jié)果使這一研究領(lǐng)域的專家權(quán)威們投以驚訝、好奇和懷疑的眼光，卻得到學(xué)會會長 Rudolf Albert von K ? lliker 教授（維爾茨堡大學(xué)）的賞識和支持。從那以后， K ? lliker 就成了 Cajal 和“神經(jīng)元學(xué)說”的支持者。此次出行 Cajal 還會晤了科學(xué)先進國家的一流學(xué)者，并歷訪了他們的大學(xué)和研究所，使 Cajal 大大開闊了視野，增強了信心。此行唯一的遺憾是未能會晤 Golgi ，他后來追憶道，如果當(dāng)時能有機會與 Golgi 晤面，展示他的標(biāo)本并表達對 Golgi 的崇敬，則可避免日后的爭論和誤解。

      Cajal 的過人之處在于他不僅對形態(tài)具有非凡的觀察力，而且十分重視形態(tài)與功能的聯(lián)系。在當(dāng)時，神經(jīng)沖動如何在神經(jīng)細胞傳導(dǎo)和傳導(dǎo)的方向是神經(jīng)科學(xué)的中心問題。人們一般都注意到了運動神經(jīng)細胞的軸突傳導(dǎo)傳出沖動，但對樹突的傳導(dǎo)性則無定論。有人懷疑樹突是否具有傳導(dǎo)功能；而 Golgi 則認為樹突是神經(jīng)細胞的營養(yǎng)器。

      1889~1890 年間， Cajal 在研究視網(wǎng)膜和嗅球時，注意到感覺神經(jīng)細胞，如視網(wǎng)膜的視桿細胞和視錐細胞、雙極細胞和神經(jīng)節(jié)細胞等的相當(dāng)于樹突的部分常面對外周，足以證明其向胞體方向傳導(dǎo)沖動，而軸突則指向中樞。中樞的神經(jīng)細胞都具有較粗的樹突和較細的軸突。大腦、小腦和脊髓的多極性細胞都如此。 Cajal 將這些觀察結(jié)果以題為“ Conexi ó n general de los elementos nerviosos ”的論文發(fā)表于 1989 年的《 La Medicina Pr á ctica 》雜志上。這是 Cajal 倡導(dǎo)神經(jīng)元學(xué)說的第一篇論文。 1891 年， Cajal 在巴倫西亞的學(xué)術(shù)會議上提出了神經(jīng)細胞的“動態(tài)極化學(xué)說”（ Theory of dynamic polarization ），他認為神經(jīng)細胞具有兩極性，神經(jīng)細胞通過胞體和樹突接受信息，通過軸突將信息傳向遠處的神經(jīng)纖維末梢。這是現(xiàn)代神經(jīng)功能活動的基本原則。 1892 年， Cajal 又在巴塞羅那報告了他對中樞神經(jīng)的新見解，他的三次演講包括脊髓、小腦、大腦皮層、嗅黏膜和嗅球、視網(wǎng)膜、內(nèi)耳神經(jīng)終器、神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)膠質(zhì)等，內(nèi)容豐富，見解精辟。這些研究結(jié)果發(fā)表在 1892 年的《 Revista de Ciencias Médicas de Barcelona 》 núms 上。不久就被譯成法文和德文，反響之大，遠非 Cajal 始料所及。

      1903 年， Cajal 發(fā)明獨創(chuàng)的銀染法，此法可顯示神經(jīng)纖維的微細結(jié)構(gòu)，并探討神經(jīng)細胞的變性和再生。 1904 年，當(dāng) Cajal 52 歲時，他完成了他的巨著《人與脊椎動物的神經(jīng)組織學(xué)》，共三大冊，收集了他 15 年間的研究業(yè)績，長達 1800 頁，插圖 887 幅，均出自他自己的手筆。這是 Cajal 科學(xué)生涯的頂峰。此書有法文譯本，至今仍被奉為研究神經(jīng)組織的經(jīng)典著作?？胺Q字字珠璣的巨作，幾乎包羅了整個神經(jīng)系統(tǒng)的微細機構(gòu)。他的周密而正確的觀察確立了“神經(jīng)元學(xué)說”的基礎(chǔ)。至今已經(jīng)歷一個世紀的風(fēng)霜， Cajal 的發(fā)現(xiàn)仍傲然屹立在生物科學(xué)的巔峰巍然不動。解剖學(xué)家、生理學(xué)家、細胞生物學(xué)家應(yīng)用近代的科學(xué)利器——電子顯微鏡和微電極生理或其他方法向神經(jīng)的奧秘挑戰(zhàn)，都一一證實 Cajal 所觀察的正確性，或再發(fā)現(xiàn)他的驚人成就。

      1906 年， Golgi 和 Cajal 共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。在受獎后，例行由受獎人演講。先由 Golgi 于 12 月 11 日 以“神經(jīng)細胞學(xué)說——理論與事實”為題演講，從演講標(biāo)題來看，似乎給人以贊同“神經(jīng)元學(xué)說”的印象，而事實上卻是徹底的反論。翌日 Cajal 以“神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和連接”為題演講，他列舉證據(jù)，反復(fù)闡述神經(jīng)細胞為形態(tài)學(xué)上獨立的單位，強調(diào)神經(jīng)細胞之間的關(guān)系不是連續(xù)，而是接觸。兩人演說措辭雖然都頗為謙和，但均堅持己見，沒有絲毫妥協(xié)。他們雖然同席受獎，卻既不交談也不握手，而后各自歸國。這是他們第一次相見，也是最后一次會面。

       接受諾貝爾獎委員會對 Golgi 和 Cajal 的工作進行調(diào)查的是斯德哥爾摩卡羅琳研究所的組織學(xué)教授 Emil Holmgren 。在他從 1902 年開始的長達 50 頁的調(diào)查報告中詳細分析了兩位候選人的功績。他認為 Cajal 對 Golgi 銀染法的創(chuàng)新性改良能使人們更好地理解神經(jīng)細胞的本質(zhì)，且為研究外周神經(jīng)再生和胚胎發(fā)育時的軸突生長過程等提供了有力工具；而他對 Golgi 的一些最終被證明是錯誤的發(fā)現(xiàn)也進行了討論，包括 Golgi 堅持的“彌散神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說”、樹突為神經(jīng)細胞的營養(yǎng)基礎(chǔ)以及對神經(jīng)細胞的第 Ⅰ和第Ⅱ型分類等。       Holmgren 所做出的結(jié)論是：在神經(jīng)系統(tǒng)的研究中，就 Golgi 和 Cajal 所做出的成就而言，公正地講，我們不能回避 Cajal 遠勝于 Golgi 這個最終結(jié)論 。 Holmgren 很清楚地說明，如果是早幾年他將給予 Golgi 更高的優(yōu)先權(quán)，而現(xiàn)在 Cajal 已經(jīng)做出了如此重要和有價值的發(fā)現(xiàn)，并以正確的理論來詮釋他的發(fā)現(xiàn)，而且已被大多數(shù)神經(jīng)科學(xué)家所確認。為此， Holmgren 傾向于把 Cajal 列在 Golgi 之前。他寫道：“ Cajal 對科學(xué)的貢獻不僅在于糾正別人的發(fā)現(xiàn)或者給我們的知識倉庫增加重要的發(fā)現(xiàn)，更重要的是他構(gòu)建了我們的思想結(jié)構(gòu)框架。”

      但研究所教授的最終投票結(jié)果是大多數(shù)人贊同由 Golgi 和 Cajal 分享 1906 年的諾貝爾獎，這也是從 1901 年諾貝爾獎設(shè)立以來第一次由兩個人分享這一獎金。

       Santiago Ramón y Cajal 于 1852 年 5 月 1 日 出生于西班牙北部阿拉貢地區(qū)的一個村莊里。他的父親曾是村里的外科醫(yī)生，后來獲得薩拉戈薩大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并于 1870 年被任命為該校應(yīng)用解剖學(xué)系教授。 Cajal 童年時曾給理發(fā)師和鞋匠當(dāng)過學(xué)徒，而他自己卻想當(dāng)個藝術(shù)家。他對繪畫的癡情和對美學(xué)的敏感性以及他把視覺形象轉(zhuǎn)化為圖畫的天賦使他后來與解剖學(xué)結(jié)緣，從而使他的才華得以發(fā)揮得淋漓盡致。 1869 年， Cajal 進入薩拉戈薩大學(xué)醫(yī)學(xué)院走上習(xí)醫(yī)之路。 1873 年大學(xué)畢業(yè)后應(yīng)征入伍為軍醫(yī)，駐防于當(dāng)時為西班牙統(tǒng)治的古巴。服役期間他連續(xù)感染了瘧疾和結(jié)核，不得不于 1875 年退役回國。稍后被任為母校的解剖學(xué)助教，并開始了他的科學(xué)研究生涯。 1877 年， Cajal 用自己積攢的銀幣購置了一臺舊式顯微鏡，開始對炎癥組織和肌纖維組織結(jié)構(gòu)的研究。 1879 年，他自己要求當(dāng)上了薩拉戈薩大學(xué)解剖學(xué)博物館的主管。 1883 年，他在馬德里大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，之后通過競爭而成為薩拉戈薩省城巴倫西亞大學(xué)解剖學(xué)教授。在巴倫西亞大學(xué)期間，由于他在霍亂流行時的出色工作，薩拉戈薩省政府獎勵給他一臺新型的 Zeiss 顯微鏡。 1887 年， Cajal 經(jīng)過嚴格的考選被任命為巴塞羅那大學(xué)組織學(xué)和病理解剖學(xué)系教授。 1892 年，他出任馬德里大學(xué)組織學(xué)和病理解剖學(xué)系教授。 1902 年，他被任命為生物研究所和國立衛(wèi)生研究所的所長。

      Cajal 曾獲得許多很高的榮譽和頭銜。他是馬德里皇家科學(xué)院院士（ 1885 年）、馬德里皇家醫(yī)學(xué)院院士（ 1897 年）、西班牙自然歷史學(xué)會和里斯本科學(xué)院院士（ 1897 年）西班牙醫(yī)學(xué)和外科學(xué)院榮譽院士和其他一些西班牙學(xué)會的會員。 1894 年，他被英國劍橋大學(xué)和德國維爾茨堡大學(xué)授予名譽醫(yī)學(xué)博士， 1899 年被美國的克拉克大學(xué)授予哲學(xué)博士， 1906 年當(dāng)選為巴黎醫(yī)學(xué)院的準(zhǔn)院士， 1916 年，他成為瑞典科學(xué)院院士。此外，他還是一些世界著名學(xué)會的通訊會員。

      1922 年， Cajal 在他 70 歲時由大學(xué)退休。西班牙政府為表彰他的功績，撥款設(shè)立了 Cajal 研究所。晚年他對工作的熱情絲毫不減。 1933 年，他完成了晚年最重要的著作“ Neuonismo o reticularismo? ”，為神經(jīng)元學(xué)說做了一個總結(jié)。 1934 年 10 月 17 日 ，神經(jīng)科學(xué)巨星隕落，享年 82 歲。

（朱大年 供稿）