【摘要】  　　2型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展與炎癥有著密切的關(guān)系，炎癥因子可引起胰島素抵抗、胰島素分泌功能障礙，炎癥因子包括TNFα、IL6，CRP，脂聯(lián)素，MCP1等。中醫(yī)藥治療糖尿病有豐富的臨床經(jīng)驗，認(rèn)為胰島素抵抗的病因病機(jī)與脾胃虛損有關(guān)，采用中藥療法調(diào)節(jié)糖尿病的炎癥狀態(tài)，改善胰島素抵抗。

【關(guān)鍵詞】  2型糖尿?。嗅t(yī)藥療法；胰島素／藥效學(xué)；炎癥

　　2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。近年來大量研究表明T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展同炎癥密切相關(guān)，T2DM是先天性免疫和低度慢性炎癥性疾病。在T2DM的易感個體，隨著老齡化和營養(yǎng)過剩等環(huán)境因素的作用，先天性免疫系統(tǒng)被激活，巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等前哨細(xì)胞分泌TNFα、IL6等多種炎癥因子，進(jìn)而引起胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、胰島素分泌功能障礙的發(fā)生。中醫(yī)藥治療糖尿病有著豐富的臨床經(jīng)驗，而針對T2DM的慢性炎癥學(xué)說，開展中醫(yī)藥防治糖尿病的研究，將有助于提高臨床效果和闡明其作用機(jī)制。

    現(xiàn)有有研究表明，IR及胰島素分泌功能障礙可能不是相互獨(dú)立的，如果胰島素自分泌作用確定的話，那么胰島β細(xì)胞的IR似乎是二者聯(lián)系的橋梁，在這基礎(chǔ)上可能存在著炎癥因子對二者共同的作用，其分子機(jī)制是靶細(xì)胞胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的缺陷。由于IR在T2DM發(fā)生發(fā)展中的主導(dǎo)地位，因此，本篇主要針對胰島素抵抗的炎癥機(jī)制進(jìn)行綜述［1］。

    1  炎癥因子引起胰島素抵抗

    目前，炎癥反應(yīng)與IR發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系并不十分清楚，一般認(rèn)為：其分子機(jī)制是靶細(xì)胞胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的缺陷。許多炎癥因子，包括腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細(xì)胞介素1(IL1)、白細(xì)胞介素6(IL6)、γ干擾素(IFNγ)等，通過血液和(或)旁分泌的作用干擾胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［2］，導(dǎo)致胰島素敏感細(xì)胞(如肝細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和脂肪細(xì)胞)內(nèi)的胰島素受體底物(insulin receptor substrates,IRS)絲氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致IRS與胰島素受體的結(jié)合能力下降，并減弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇3激酶結(jié)合能力下降，并減弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3 Kinase,PI3K)的磷酸化過程，干擾胰島素信號經(jīng)IR／IRS／PI3K通路下傳，從而誘發(fā)IR。

    1.1  TNFα  TNFα來自多種細(xì)胞，其中脂肪細(xì)胞是其重要來源之一。目前TNFα引起IR的作用機(jī)制較明確，大致分為以下幾點(diǎn)：①TNFα可誘導(dǎo)胰島素受體底物1(IRS1)、胰島素受體底物2(IRS2)絲氨酸磷酸化，降低IRS酪氨酸激酶活性。同時TNFα抑制其后的IRS蛋白與胰島素受體及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相互作用的活性。TNFα抑制其后的IRS蛋白與胰島素受體及下信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相互作用的活性。TNFα的這種作用可能與鞘脂類代謝有關(guān)，通過激活鞘髓磷脂酶，引起神經(jīng)酰胺的生成，激活PI3K，增強(qiáng)絲氨酸／蘇氨酸激酶活性，從而使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻。實驗證明，TNFα刺激下，鞘髓磷脂酶和神經(jīng)酰胺可使PI3K活性升高約5倍［3］。②有研究表明，TNFα能直接抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4,GLU4)、胰島素受體及IRS1mRNA的表在水平，從而抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)時外周組織利用葡萄糖的限速步驟，因而細(xì)胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力大大降低，使胰島素刺激的葡萄糖的攝取能力顯著下降。③TNFα可通過抑制脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪分解，使外周游離脂肪酸(FFA)水平升高。FFA通過影響胰島素信號傳導(dǎo)通路的蛋白，如抑制PTK的活性，抑制IRS1的表達(dá)與酪氨酸磷酸化，從而降低組織器官對胰島素的敏感性。Tripathy等研究表明急性升高血FFA水平能促使白細(xì)胞生成活性氧族(ROS)增加，增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致單核細(xì)胞核因子NFκB升高，啟動內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的炎癥過程［4］。④作用于其他細(xì)胞因子，如刺激IL6的生成，抑制脂聯(lián)素、瘦素和過氧化物增殖因子受體γ(PPARγ)的產(chǎn)生。⑤刺激單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein1,MCP1)的產(chǎn)生，從而趨化巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織，導(dǎo)致炎性因子大量分泌，引起IR［5］。⑥Aijada［4］研究證實，TNFα可以抑制EC一氧化氮合酶(NOS)表達(dá)，導(dǎo)致胰島素受體磷酸化及蛋白質(zhì)表達(dá)降低。

    1.2  IL6  體內(nèi)IL6約有1/3來自脂肪細(xì)胞，它既可以作用于脂肪細(xì)胞本身，又可以無距離調(diào)節(jié)其他組織細(xì)胞的功能。在炎癥反應(yīng)早期，少量IL6促進(jìn)胰島素產(chǎn)生，導(dǎo)致高胰島素血癥；在炎癥反應(yīng)晚期，IL6抑制胰島素產(chǎn)生，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展［6］。IL6通過以下機(jī)制誘導(dǎo)IR：①IL6誘導(dǎo)IRS1絲氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰島素信號傳導(dǎo)受阻；研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子家族(SOCS)能抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而IL6可誘導(dǎo)SOCS蛋白表達(dá)，從而抑制IRS1酪氨酸自身磷酸化［7］，導(dǎo)致IR。②IL6抑制脂聯(lián)素表達(dá)(脂聯(lián)素能提高胰島素敏感性)，降低胰島素敏感性，導(dǎo)致IR［5］。③IL6受體與瘦素受體有共同的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，IL6和瘦素具有競爭性抑制作用，IL6增多可導(dǎo)致瘦素抵抗［5］；同時，肥胖個體對瘦素受體不敏感，使其抑制胰島素細(xì)胞分泌胰島素的作用減弱，從而導(dǎo)致IR［3］。④IL6可導(dǎo)致脂代謝紊亂，一方面通過脂蛋白脂酶的活性，另一方面與IL6基因174G/C多態(tài)性有關(guān)，174位堿基為G時，F(xiàn)FA、甘油三脂、極低密度脂蛋白的水平增高，而FFA升高可抑制胰島素在肝臟的清除，導(dǎo)致高胰島素血癥，也可使脂肪酸氧化增加，競爭抑制葡萄糖的氧化［8］。⑤最近發(fā)現(xiàn)，在3T3L1脂肪細(xì)胞、小鼠肝細(xì)胞和人HepG2細(xì)胞中，IL6抑制GLUT4和PI3K的活性，進(jìn)而抑制胰島素信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致IR［6］。

    1.3  C反應(yīng)蛋白(CRP)  CRP由肝臟產(chǎn)生、分泌的重要防御分子，是全身炎癥反應(yīng)的敏感性標(biāo)志物，其表達(dá)受某些炎性因子調(diào)控，如IL6和TNFα作為極強(qiáng)的促炎因子，可刺激肝臟合成CRP。CRP為急性時相蛋白，許多研究都已經(jīng)證明CRP和胰島素抵抗及糖尿病正相關(guān)