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傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,動(dòng)脈粥樣硬化是大中動(dòng)脈血管壁脂質(zhì)沉積的結(jié)果,此概念已過時(shí)。目前推測,動(dòng)脈粥樣硬化是在升高的修飾型低密度脂蛋白(LDL)、自由基、微生物感染、剪切應(yīng)力、高血壓及吸煙等多因素作用下,毒素產(chǎn)生并導(dǎo)致上皮功能障礙,繼而引發(fā)的代償性炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定起一定作用。 動(dòng)物模型中的炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化 1. 損傷性免疫反應(yīng) 大多數(shù)有關(guān)炎癥反應(yīng)在粥樣硬化中作用的證據(jù)都來自對載脂蛋白E(apoE)或LDL受體缺陷大鼠的研究。 ApoE缺陷大鼠膽固醇水平顯著增高,動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展很快且伴有大動(dòng)脈內(nèi)廣泛的脂質(zhì)沉積,斑塊中CD4+ T細(xì)胞浸潤非常明顯。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)和熱休克蛋白(HSP)是兩種重要的自身抗原。斑塊內(nèi)的T細(xì)胞攻擊HSP后轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的輔助性T細(xì)胞1型,并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生組織因子。缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的嚴(yán)重免疫缺陷小鼠與apoE缺陷小鼠雜交的后代,主動(dòng)脈脂肪紋明顯減少,但僅有T細(xì)胞的免疫缺陷小鼠與apoE缺陷小鼠雜交的后代不具有這種保護(hù)功能,這進(jìn)一步表明免疫系統(tǒng)在動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展中起重要作用。 T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子進(jìn)一步激活動(dòng)脈粥樣硬化的主要效應(yīng)細(xì)胞——巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在吞噬細(xì)胞外脂質(zhì)的過程中,產(chǎn)生組織因子、細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)。巨噬細(xì)胞缺陷的apoE缺陷小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變較輕,表明巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用。 2. 保護(hù)性免疫反應(yīng) 研究證實(shí),B細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中起保護(hù)作用。ApoE缺陷小鼠脾切除后動(dòng)脈粥樣硬化明顯加重,脾細(xì)胞移植可使病變減輕。因此,動(dòng)脈粥樣硬化中的自身免疫反應(yīng)是一把雙刃劍,即有害又有益。 頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥反應(yīng) 慢性動(dòng)脈粥樣硬化轉(zhuǎn)化為急性期的過程非常復(fù)雜。臨床研究表明,如果癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者接受最好的藥物治療而不做手術(shù),在2~3年后發(fā)生缺血性事件的危險(xiǎn)逐漸降低,甚至與術(shù)后患者一樣低,表明即使血管狹窄仍然存在,斑塊不穩(wěn)定的急性期也是可以逆轉(zhuǎn)的。 人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤與動(dòng)物模型相似。癥狀性斑塊中炎癥細(xì)胞浸潤多于無癥狀斑塊,提示斑塊不穩(wěn)定的過程有急性炎癥反應(yīng)參與。近期研究表明,斑塊不穩(wěn)定患者的免疫系統(tǒng)激活不僅僅局限于斑塊部位,而是全身性的。超敏C反應(yīng)蛋白和血清淀粉蛋白A與冠狀動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和斑塊不穩(wěn)定性顯著相關(guān)。 細(xì)胞間黏附分子1 ;和IL-18促進(jìn)了頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄管腔面T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤。相反,抗炎細(xì)胞因子(轉(zhuǎn)化生長因子β1)在穩(wěn)定斑塊中水平較高。 巨噬細(xì)胞是MMP的主要來源。MMP-9水平和活性與近期(<4周)發(fā)生腦血管事件相關(guān),提示它有破壞頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊纖維帽的作用。MMP-9使彈力蛋白的降解顯著增加,并能誘導(dǎo)斑塊破裂,提示MMP-9是穩(wěn)定即將破裂斑塊的潛在治療目標(biāo)之一。 感染巨細(xì)胞病毒的apoE缺陷大鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變嚴(yán)重。在嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化患者中,肺炎衣原體抗體、EB病毒抗體和單純皰疹病毒2型抗體水平升高,血管內(nèi)膜和中膜厚度以及頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度均增加,表明感染因素在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中可能起作用,但并不能解釋動(dòng)脈粥樣硬化斑塊向急性不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)變。 動(dòng)脈粥樣硬化炎癥治療前景 1. 他汀類藥物 他汀類藥物可降低許多調(diào)節(jié)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相互作用的重要信號的水平,使T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞2型轉(zhuǎn)化,從而釋放抗炎細(xì)胞因子。因此,他汀類藥物能夠預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)炎癥反應(yīng)和組織損傷。他汀類藥物的另一個(gè)作用是抑制MMP表達(dá)。研究表明,癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者在內(nèi)膜剝脫手術(shù)前服用他汀類藥物,住院期間死亡率和卒中發(fā)生率降低。但該益處在無癥狀者中沒有見到,說明他汀類藥物可以使易損斑塊趨于穩(wěn)定。術(shù)前服用他汀類藥物的患者斑塊中巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量減少,MMP-2表達(dá)減少,金屬蛋白酶組織抑制劑增多。他汀類藥物還可降低動(dòng)脈粥樣硬化患者的炎性標(biāo)志物水平。另外,他汀類藥物在卒中的一級預(yù)防中同樣有效。 2. COX抑制物 在動(dòng)脈粥樣硬化病灶的炎癥反應(yīng)處有環(huán)氧合酶2(COX-2)及COX-2合成酶生成。乙酰水楊酸的抗血栓作用就是通過抑制血小板中的COX導(dǎo)致血栓素A2合成減少。 3. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型中,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能夠有效抑制斑塊生長。Cipollone等發(fā)現(xiàn),依貝沙坦能夠減少斑塊內(nèi)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤并抑制MMP活性。 4. 細(xì)胞因子抑制劑 己酮可可堿為一種腫瘤壞死因抑制劑,能通過促進(jìn)IL-10合成抑制apoE缺陷小鼠的斑塊形成。 5. MMP抑制劑 土霉素具有非選擇性抑制MMP的作用。但對動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型和患者的預(yù)后無明顯改善作用。 |
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