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磺胺對甲氧嘧啶研究進(jìn)展 1、磺胺藥概述 磺胺藥(Sulfonamides)為比較常用的一類藥物，具有抗菌譜廣、可以口服、吸收較迅速，有的(如磺胺嘧啶，SD))能通過血腦屏障滲入腦脊液、較為穩(wěn)定、不易變質(zhì)等優(yōu)點。磺胺藥單獨應(yīng)用，微生物易產(chǎn)生耐藥性，甲氧芐啶的出現(xiàn)，加強(qiáng)了磺胺藥的抗菌作用，使磺胺藥的應(yīng)用更為普遍?；前匪幙梢苑譃槿砀腥居没前贰⒛c道磺胺和外用磺胺三種。全身感染用磺胺藥物口服后均可吸收，但其血藥濃度持續(xù)時間不同。按其T1/2可分為短效磺胺(T1/2約6小時)、中效磺胺(T1/2接近12小時)和長效磺胺(T1/2超過24小時)三類。目前臨床上應(yīng)用的主要是中效磺胺，常用磺胺甲嗯唑(SMZ)和磺胺嘧啶(SD)兩種。其他均已少用。腸道磺胺口服后吸收甚少，主要在腸道中起制菌作用，有磺胺脒(SG)、琥磺噻唑(SST)、酞磺噻唑(PST)、酞磺醋胺(息拉米，PSA)等。外用磺胺主要有磺胺醋酰鈉(SA；SC-Na)、甲磺滅膿(SMI。)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)等。 使用磺胺藥應(yīng)注意：磺胺類藥物在醫(yī)學(xué)上的-般不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、眩暈等，一般可自行消失。嚴(yán)重的反應(yīng)表現(xiàn)在血液系統(tǒng)的有粒細(xì)胞減少或缺乏、貧血、血小板減少，對體內(nèi)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏者可致正鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。皮膚反應(yīng)常見者為皮疹，也偶致剝脫性皮炎或大皰松解性藥疹，以及重癥多形紅斑、光敏性皮炎等，還可致肝、腎損害和周圍神經(jīng)炎等；腎功能有損害時，磺胺(尤其是長效磺胺)排泄減慢。在獸醫(yī)臨床上，磺胺類的不良反應(yīng)很少見。但是，臨床使用磺胺時不可任意加大劑量、增加用藥次數(shù)或延長療程，以防蓄積中毒；磺胺類有可能導(dǎo)致畸胎，故孕畜應(yīng)慎用。細(xì)菌對不同磺胺可產(chǎn)生交叉耐藥性，因此細(xì)菌對某-磺胺產(chǎn)生耐藥性后，換另一磺胺藥-般是無用的；由于磺胺藥能抑制大腸桿菌的生長，妨礙B屬維生素在腸內(nèi)的合成，故應(yīng)用腸道磺胺(少吸收)超過一周以上者，因給予維生素B以預(yù)防其缺乏；對氨苯甲酸能減弱磺胺藥的抑菌效力，故某些含有氨苯甲?；木植柯樽硭幦缙蒸斂ㄒ?、丁卡因等，不宜與磺胺合用。 2、磺胺對甲氧嘧啶 磺胺對甲氧嘧啶（Sulfametoxydiazine ，SMD），又叫Bayrena、Durenat、Kinecid、Kirocid、Sulfameter、Sulfamethoxydiazine、Sulfametin、Sulla、Sulphamethoxydiazine、長效磺胺D、美索磺胺、消炎磺，化學(xué)名稱2-[對氨基苯磺酰胺基]-5-甲氧基嘧啶，分子式C11H12N4O3S。本品為白色或微黃色的結(jié)晶或粉末；無臭，味微苦。本品在乙醇中微溶，在水或乙醚中幾乎不溶；在氫氧化鈉試液中易溶，在稀鹽酸中微溶。熔點本品的熔點為210～214℃。 磺胺對甲氧嘧啶抗菌范圍廣、副作用小，乙酰化率低，且溶解度高，對革蘭氏陽性和陰性菌如非產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌具有抗菌作用。但近年來細(xì)菌對本品的耐藥性增高，尤其是鏈球菌屬、奈瑟菌屬以及腸桿菌科細(xì)菌。對泌尿道感染療效較好，對生殖呼吸系統(tǒng)及皮膚感染也有效。本品內(nèi)服吸收迅速，排泄緩慢，有效血藥濃度維持時間較長，半衰期37小時。與抗菌增效劑二甲芐啶(DVD)配合(5:1)，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌等的抗菌活性，可增強(qiáng)10-30倍。與TMP聯(lián)用，增效較其他磺胺藥顯著。用于膀胱炎、前列腺炎、尿道炎、陰道炎、腎盂腎炎、喉炎、支氣管炎、瘡癤等。獸醫(yī)臨床常用于敏感菌所致的泌尿生殖道感染、呼吸道感染、消化道感染和皮膚軟組織感染，主治：呼吸系統(tǒng)感染-癥見咳喘、呼吸困難，如喘氣病、肺疫、肺炎、支氣管炎、胸膜肺炎、鼻炎等。尿路生殖系統(tǒng)感染-癥見全身浮腫、產(chǎn)后惡露不凈，如乳腺炎、子宮炎、陰道炎、膀胱炎等。腸道感染-癥見畜禽腹?jié)q、腹瀉、腸炎、痢疾，如仔豬黃白痢，傳染性胃腸炎、犢牛羔羊痢疾等。曹進(jìn)國等報道（2000）對溶血性鏈球菌病病豬注射磺胺-5-甲氧嘧啶和退熱藥(復(fù)方安基比林，安乃近)每天1～2次，同時輔以靜脈注射10%的葡萄糖注射液，維生素C，安鈉咖混合液，發(fā)病早期，病癥較輕的?？芍斡?，重癥的則難以治愈。李連任報道（2004）磺胺-5-甲氧嘧啶注射液治療豬弓形體病效果好。有人報道用增效磺胺5甲氧嘧啶注射液按每公斤體重20毫克，肌肉注射，每日2次，連用3天，治療兔的弓形體病效果好。張丁華等報道（2003）用復(fù)方磺胺對甲氧嘧啶注射液(每10ml含TMP 0． 磺胺對甲氧嘧啶的抗菌作用機(jī)制為在結(jié)構(gòu)上類似對氨基苯甲酸(PABA)，可與PABA競爭性作用于細(xì)菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶，從而阻止PABA作為原料合成細(xì)菌所需的葉酸，減少具有代謝活性的四氫葉酸的量，而后者則是細(xì)菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷酸和脫氧核糖核酸(DNA)的必需物質(zhì)，因此抑制了細(xì)菌的生長繁殖。 口服磺胺對甲氧嘧啶后迅速自胃腸道吸收，4～6小時達(dá)高峰血濃度，有效濃度維持較長，血消除半衰期(T1/2b)為37小時。血漿蛋白結(jié)合率為80%。本品可廣泛分布于組織體液中，滲入腦脊液的藥物濃度為血濃度的30％。本品主要從尿中排泄，排泄較緩慢，48小時由尿中排出給藥量的57%。此外本品部分自皮膚、膽汁和乳汁排泄。由于本品在尿中溶解度較高（游離型和乙?；铮?，故結(jié)晶尿與血尿少見。本品的抗菌活性、吸收、排泄、血峰濃度、組織分布均優(yōu)于磺胺嘧啶和磺胺林?；前匪?span lang=EN-US>0.5ppm，血濃度范圍(μg/ml) 40～100，血濃度峰值到達(dá)時間(h) 2～6，血半衰期（h）6～200，蛋白結(jié)合率（%）45～98，主要排泄途徑為腎和肝，從大便排出（%）0～8，尿內(nèi)濃度（μg/ml）150～＞1000，尿內(nèi)排出（%）30～90，膽汁濃度（血濃度倍數(shù)）0.5～1，正常時腦脊液濃度（占血濃度之%）25～90，炎癥時腦脊液濃度（占血濃度之%）35～90，關(guān)節(jié)腔中濃度（占血濃度之%）＞100，胸腹腔中濃度（占血濃度之%）50～100，乳汁中濃度（占母血濃度之%）接近100，胎兒循環(huán)中濃度（占母血濃度之%）接近100?；前匪幹饕赡I臟排泄，因此尿中濃度大多較高，常常高出血濃度數(shù)十甚至數(shù)百倍。故常用于處理急性尿路感染，磺胺藥在堿性尿中的抗菌活性較強(qiáng)，故用以處理尿路感染時宜同時給服碳酸氫鈉。 多數(shù)磺酰胺基端取代的磺胺藥易經(jīng)小腸吸收，但其吸收率因藥物和動物的種類而異。其順序分別為：SM2＞SM1＞SDM＞SN＞SD；禽＞犬、貓＞豬＞馬＞羊＞牛。一般而言，肉食動物內(nèi)服磺胺藥后，經(jīng)3-4h即可吸收完畢，其他單胃動物需經(jīng)4-6h，反芻獸則要經(jīng)12-24h才能全部吸收，犢牛、羔羊?qū)前匪幍奈沾笾屡c單胃獸相似。此外，胃腸內(nèi)容物過度充盈、胃腸機(jī)能減弱時，均能影響磺胺藥的吸收?？扇苄曰前分苿┮部山?jīng)肌肉、腹腔注射或經(jīng)子宮、乳房灌注而迅速吸收?；前匪幬蘸蠓植加趧游餀C(jī)體全身組織和體液，其中以血液、肝臟、腎臟含量較高，神經(jīng)、肌肉、脂肪組織中含量較低，也可分布于腦脊液、乳腺、胎盤、胸膜及滑膜腔?；前匪幵谘信c血漿蛋白呈不同程度的結(jié)合，結(jié)合后暫時失去活性；但其結(jié)合較為疏松，能逐漸將藥物釋放而發(fā)揮抗菌作用。因此，結(jié)合率較高的磺胺藥排泄較慢，血中有效濃度維持時間較長?；前匪幵趧游矬w內(nèi)乙?；笫ヒ志饔?，但仍保留其不良反應(yīng)。如磺胺－5－甲氧嘧啶(SMD)乙?；笕芙舛冉档?，乙?；逝＜s12%-14%。容易引起結(jié)晶尿和腎并發(fā)癥。若將尿液堿化則可提高其溶解度。口服腸道難吸收類磺胺藥主要隨糞便排出；腸道易吸收類磺胺藥多經(jīng)腎小球濾過排泄，部分游離藥物可經(jīng)腎小管重吸收，藥物排泄與尿PH值有關(guān)，在堿性尿中排泄增多。少量由乳汁、消化液及其他分泌物排出。隨尿排出的藥物，部分以原形，部分以乙酰化物形式出現(xiàn)。 鄧修玲等報道采用兩組家兔，10只／組，使用單劑量增效磺胺－5－甲氧嘧啶(SMD)50mg／kg，分別采取經(jīng)鼻及快速靜脈推注的投藥途徑，藥后于不同時間取心血0.5ml，用重氮化偶合比色法測定血藥濃度，并計算其動力學(xué)參數(shù)。發(fā)現(xiàn)靜脈給藥組的血藥動力學(xué)模型：有6只兔為無吸收因素二室模型，有4只兔為無吸收因素一室模型。而經(jīng)鼻給藥組平均于藥后20分鐘血藥濃度達(dá)峰值〔7．6096±2.8250mg％〕，并自此以單項指數(shù)一室模型進(jìn)行消除，其消除半衰期長于靜脈給藥組．說明SMD經(jīng)鼻給藥比靜脈給藥在體內(nèi)消除慢，維持時間久。且藥后20分鐘所達(dá)到的血藥濃度峰值，僅略高于磺胺藥治療一般感染所需的濃度(5mg％)，比靜脈給藥組的濃度以及磺胺藥治療嚴(yán)重感染所需要約濃度(10—15mg%)均低．故經(jīng)鼻給藥不宜用于治療嚴(yán)重感染，但用于治療一般性感染卻優(yōu)于口服。因其吸收快，又不受首過作用的影響?？梢娊?jīng)鼻給藥組的t1/2β值較靜脈給藥組的長，說明其在體內(nèi)消除慢，維持時間久。經(jīng)鼻給藥組的血藥濃度，其吸收速度較快，因鼻粘膜表面積較大，粘膜壁薄，能使藥物盡快吸收，藥后5分鐘血藥濃度就達(dá)到7.0292±2.6846(mg％)、藥后20分鐘血藥濃度達(dá)到峰值：7.6096 ±2.8250(mg％)，超過了磺胺藥在血中一般最低有效濃度(5mg％)。 磺胺對甲氧嘧啶與尿堿化藥合用，可增強(qiáng)磺胺對甲氧嘧啶在堿性尿中的溶解度，使排泄增多。不能與對氨基苯甲酸(PABA)合用，因PABA可代替磺胺對甲氧嘧啶被細(xì)菌攝取，兩者相互拮抗。下列藥物與磺胺對甲氧嘧啶同用時，磺胺對甲氧嘧啶可取代這些藥物的蛋白結(jié)合部位，或抑制其代謝，以致藥物作用時間延長或毒性發(fā)生，因此當(dāng)這些藥物與磺胺藥同時應(yīng)用，或在應(yīng)用本品之后使用時需調(diào)整其劑量。此類藥物包括口服抗凝藥、口服降血糖藥、甲氨蝶呤、苯妥英鈉和硫噴妥鈉。與骨髓抑制藥合用時可能增強(qiáng)磺胺對甲氧嘧啶藥物對造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)。如有指征需兩類藥物同用時，應(yīng)嚴(yán)密觀察可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。與肝毒性藥物合用，可能引起肝毒性發(fā)生率的增高。對此類患者尤其是用藥時間較長及以往有肝病史者應(yīng)監(jiān)測肝功能。與光敏感藥物合用時可能發(fā)生光敏感的相加作用。接受磺胺對甲氧嘧啶治療時對維生素K的需要量增加。不宜與烏洛托品合用，因烏洛托品在酸性尿中可分解產(chǎn)生甲醛，后者可與磺胺對甲氧嘧啶形成不溶性沉淀物，使發(fā)生結(jié)晶尿的危險性增加。農(nóng)業(yè)部規(guī)定，針對畜禽，磺胺對甲氧嘧啶、二甲氧芐氨嘧啶片的休藥期為28日，磺胺對甲氧嘧啶、二甲氧芐氨嘧啶預(yù)混劑的休藥期為28日，產(chǎn)蛋期禁用；磺胺對甲氧嘧啶片休藥期為28日。動物性食品中磺胺對甲氧嘧啶測定主要采用RHPLC法，其具有很高的靈敏度和準(zhǔn)確性。復(fù)方磺胺對甲氧嘧啶片（復(fù)方敵菌凈片）磺胺對甲氧嘧啶，二甲氧芐氨嘧啶預(yù)混劑， 3、國內(nèi)關(guān)于磺胺對甲氧嘧啶的制劑生產(chǎn)概況 磺胺對甲氧嘧啶原料及其制劑磺胺對甲氧嘧啶片、復(fù)方磺胺對甲氧嘧啶片（磺胺對甲氧嘧啶+甲氧嘧啶）、復(fù)方磺胺對甲氧嘧啶鈉注射液已經(jīng)被《中華人民共和國獸藥典·2000版》收載。目前，以磺胺對甲氧嘧啶為主要原料的獸藥制劑已經(jīng)被廣泛生產(chǎn)和應(yīng)用 |
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