糖皮質(zhì)激素除了應(yīng)用于腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療外，還作為強(qiáng)有力的抗炎和免疫神經(jīng)免疫性疾病抑制藥物，廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的各個(gè)方面風(fēng)濕免疫性疾病臨床用藥規(guī)范之一
一、 非甾體抗炎藥的療效
1、非甾體抗炎藥解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用機(jī)制
非甾體類抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶(COX)，阻斷花生四烯酸合成前列腺素(PG)，而產(chǎn)生抗炎、解暖、鎮(zhèn)痛等治療作用二十世紀(jì)90年代對(duì)非甾體抗炎藥(NSAIDs)的研究有了新的突破，發(fā)現(xiàn)COX有兩種同功異構(gòu)體，即COX-1和COX-2
COX-1存在于正常組織中，在生理狀態(tài)下可刺激花生四烯酸產(chǎn)生血栓素A、前列腺素E2 (PGE2)和前列環(huán)素I2(PGI2)，起到保護(hù)胃腸道、腎臟、血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，因此也稱為結(jié)構(gòu)酶
COX-2則是一種由細(xì)胞因子誘導(dǎo)而產(chǎn)生的COX，在炎性刺激下生成，它介導(dǎo)花生四烯酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的PGE和PGI, 是原炎性前列腺素，具有很強(qiáng)的致炎、致痛作用COX-2在正常生理狀態(tài)下不表達(dá)，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表達(dá)，因此稱誘導(dǎo)酶
然而，隨著對(duì)COX異構(gòu)體理論的不斷熟悉，人們逐漸發(fā)現(xiàn)初期的COX異白血病是遺傳病嗎構(gòu)體理論存在偏差，COX-1也參與了炎癥反應(yīng)，而COX-2也具有重要的生理功能
2、非甾體抗炎藥的種類
根據(jù)臨床對(duì)COX1和COX2的選擇性不同，將NSAID分為4類，
( 1 )特異性抑制COX1的NSAID：只針對(duì)COX1而對(duì)COX-2無作用，現(xiàn)公認(rèn)小劑量阿司匹林屬此類；
（2）非特異性抑制COX的NSAID：傳統(tǒng)NSAID，非選擇性抑制COX1和COX2，如奈普生、雙氯芬酸、芬必得等他們既有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，也有較明顯的胃腸道副作用；
（3）選擇性抑制COX 的NSAID，如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治療劑量時(shí)對(duì)COX 2的抑制作用明顯強(qiáng)于COX1，用人全血法測(cè)定這類藥物對(duì)COX 2的選擇性比對(duì)COX1大20倍以內(nèi)胃腸道的不良反應(yīng)較少;但當(dāng)大劑量時(shí)，也會(huì)抑制COX1，并產(chǎn)生較明顯的胃腸道不良反應(yīng)；
（4）特異性抑制COX 2的NSAID，目前主要是指塞來昔布和羅非昔布這類藥物在使用較大治療劑量時(shí)，也主要是抑制COX2，而幾乎不抑制COX1，體外實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)COX2的抑制作用比對(duì)COX1大100倍以上因此胃腸道的不隱形皮膚遺傳病良反應(yīng)較少，但又引發(fā)了心血管和腎等新問題
3、非甾體抗炎藥的臨床適應(yīng)證
（1）各種類型的關(guān)節(jié)炎，特別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA) 和強(qiáng)直性脊柱炎據(jù)統(tǒng)計(jì)所有NSAIDs處方中的一半被用于緩解與生理退化有關(guān)的痛苦悲傷，如骨關(guān)節(jié)炎，另外約15%用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其他關(guān)節(jié)炎，如脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等，占35%的用量
據(jù)悉，世界各國(guó)NSAIDs的消費(fèi)量呈持續(xù)增高之勢(shì)僅在美國(guó)，估計(jì)每年約1 300萬人需要長(zhǎng)期使用NSAIDs在我國(guó)，據(jù)初步資料推算至少有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎患者各400多萬人，骨關(guān)節(jié)炎患者5 000萬人其他尚乏調(diào)查的常見的關(guān)節(jié)炎如痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、兒童類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，如參考國(guó)外患病率推算，病例數(shù)均在百萬人以上僅就以上幾種疾病粗略估算，我國(guó)每年約有數(shù)千萬患者需要短程或長(zhǎng)期的NSAIDs治療
（2）各種軟組織風(fēng)濕病，如風(fēng)濕性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌勞損免疫缺陷性疾病等也是應(yīng)用非甾體抗炎藥的適應(yīng)證
（3）各種疾病所致的痛苦悲傷，如牙痛、痛經(jīng)、感冒頭痛時(shí)，可應(yīng)用洛索洛芬鈉（商品名樂松）能較快的緩解疼痛又如急性扭傷，用非甾體抗炎藥止痛、消腫
（4）近年又發(fā)現(xiàn)，阿司匹林等NSAIDs具有預(yù)防心、腦血栓，降低心肌梗死和直、結(jié)腸癌的發(fā)生率及延緩老年癡呆發(fā)病等作用
二、 非甾體抗炎藥的安全性
1、傳統(tǒng)NSAID及其存在的問題
傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥對(duì)COX-1和COX-2的抑制作用無選擇性, 如吲哚美辛等即抑制COX-2，也抑制COX-1，甚至對(duì)COX-1的抑制作用比對(duì)COX- 2的抑制作用還要強(qiáng)許多，因此會(huì)引起較嚴(yán)重的腸胃道損傷有報(bào)道在長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥的病人中，有12-30%出現(xiàn)胃潰瘍，2-19%出現(xiàn)十二指腸潰瘍，而原有潰瘍病者，癥狀則會(huì)加重有些病人無自我癥狀，可忽然出現(xiàn)胃出血或胃穿孔因此，NSAID的胃腸道安全性問題成了一個(gè)廣泛關(guān)注的話題
針對(duì)NSAID的不良反應(yīng)肝炎是遺傳病嗎尤其是胃腸道副作用，也采取了一些對(duì)策首先是劑型上的改造，如將NSAID改為緩釋劑和控釋劑，如常見的布洛芬緩釋劑；給藥方式的改變，設(shè)計(jì)成局部外用藥，如扶他林乳劑，或肛門給要，如莫比可栓劑，避免了口服時(shí)直接產(chǎn)生的胃腸道；前體藥，如洛索洛芬鈉；將傳統(tǒng)的NSAID與胃腸道保護(hù)劑合成復(fù)方制劑，如奧濕克它是由米索前列醇和雙氯芬酸兩種藥物組合而成臨床試驗(yàn)證實(shí)奧濕克與雙氯芬酸鈉具有同等的抗關(guān)節(jié)炎效果，而對(duì)胃腸道的副作用減少
2、特異性COX-2抑制劑的研制及其安全性
為了解決傳統(tǒng)NSAID的胃腸道安全問題，研制了特異性COX-2抑制劑自1999年以來，第一代特異性COX-2抑制劑—－塞來昔布和羅非昔布先后在國(guó)外和我國(guó)上市具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)明顯低于傳統(tǒng)NSAID
隨著臨床應(yīng)用的擴(kuò)大和研究的深入，選擇性COX-2抑制劑的一些遺傳病有哪些不良反應(yīng)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)特異性COX -2抑制劑對(duì)COX-1幾乎無影響，故不抑制血小板功能，但可阻斷全身性PGE2的產(chǎn)生，從而打破體內(nèi)促血栓和抗血栓間的平衡，進(jìn)而產(chǎn)生促血栓形成的作用默克公司于2004年10月宣布在全球范圍內(nèi)主動(dòng)撤回治療關(guān)節(jié)炎和急性痛苦悲傷的藥物萬絡(luò)(羅非昔布)，即是根據(jù)一項(xiàng)為期三年的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑的臨床研究，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比自治療18個(gè)月后開始，服用萬絡(luò)的病人中發(fā)生確定的心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)性增加了3倍
FDA也已要求輝瑞公司研制的特異性COX-2抑制劑西樂葆(celecoxib，塞來昔布)的使用說明書中加滲透一個(gè)黑框警示FDA同時(shí)要求所有其它NSAID生產(chǎn)商修改其使用說明書，加入同樣的黑框警告，以提醒患者與服用此類藥品相關(guān)的增加心血管不良事件和胃腸道出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)專家們還強(qiáng)調(diào)對(duì)這類藥物的安全性問題應(yīng)予以嚴(yán)自限性疾病重關(guān)注
3、腎的安全性
NSAIDs的腎臟毒性也一直受到關(guān)注，雖然止痛藥性腎病偶有發(fā)生，但主要見于長(zhǎng)期大劑量用藥者在日常用藥中，NSAID對(duì)腎臟安全性主要在于抑制前列腺素，影響其對(duì)腎臟有效血流量的調(diào)節(jié)作用因此，對(duì)于腎臟灌流有下降或下降趨勢(shì)者，如心功能不全、低蛋白血癥、老年人等，需要慎重用藥對(duì)于這類病人，主張選用奈丁美酮，該藥在入滲透腎臟之前被轉(zhuǎn)化為非活性代謝產(chǎn)物，因此對(duì)腎臟的前列腺素合成較少影響
現(xiàn)已證實(shí)傳統(tǒng)非甾體抗炎藥可影響腎臟灌流，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)腎臟有一定的毒性，有人甚至出現(xiàn)急性腎衰昔布類藥物上市初期，以為腎臟的前列腺素合成只靠COX-1，沒有COX-2,所以誤認(rèn)為昔布類藥物具有良好的腎臟安全性經(jīng)廣泛臨床應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)，使用羅非昔布者水腫的發(fā)生率高于傳統(tǒng)的NSAIDs部分患者服用萬絡(luò)后出現(xiàn)了高血壓自身免疫性疾病，而停用后血壓恢復(fù)正常這些臨床所見均提示，昔布類藥物在腎臟的安全性方面，也有一定的問題已有研究顯示，在腎臟，尤其是滲入滲出球和出球小動(dòng)脈、Iff小管等部位均有COX-2生理表達(dá)，昔布類藥物過分抑制COX-2，而不抑制COX-1，可能導(dǎo)致COX-1和COX-2的失平衡
4、肝毒性
非甾體抗炎藥的肝毒性并不明顯，長(zhǎng)期使用個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)輕、中度肝酶升高
5、過敏反應(yīng)
也有個(gè)別患者出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)，如皮疹等
三、 合理選用藥物及安全監(jiān)測(cè) 每種NSAID其作用各有偏重，應(yīng)依據(jù)病情、用藥對(duì)象、藥物的作用強(qiáng)度、起效時(shí)間及安全性進(jìn)行合理選擇
①類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥表現(xiàn)突出，受累關(guān)節(jié)多，多需長(zhǎng)期用藥應(yīng)選安全性高的藥，如尼美舒利、美洛昔康及COX-2特異性抑制劑如塞來昔布，或應(yīng)用對(duì)胃腸道刺激小的前體藥如洛索洛芬鈉和非酸性藥物奈丁美酮等
②但對(duì)于有心血管意外危險(xiǎn)的患者要慎豬營(yíng)養(yǎng)性腹瀉用COX-2特異性抑制劑
③而有消化道潰瘍、胃出血和穿孔史，或有這些潛在危險(xiǎn)的人群，可選COX-2特異性抑制劑，也可選用直腸給要如栓劑 .
④骨性關(guān)節(jié)炎一般炎癥表現(xiàn)輕，關(guān)節(jié)受累少，可選擇作用快，不良反應(yīng)少的藥物，如對(duì)乙酰氨基芬或外用藥，并注重應(yīng)用小劑量，同時(shí)避免長(zhǎng)時(shí)間使用也可同時(shí)合用胃粘膜保護(hù)藥，以減輕藥物對(duì)胃腸道的刺激
⑤老年和兒童患者酌情減量
長(zhǎng)期應(yīng)用NSAID的患者監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)尤為重要應(yīng)在治療前及治療期間定期查血尿便常規(guī)和肝腎功能，定期測(cè)血壓，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，給予相應(yīng)的治療
風(fēng)濕免疫性疾病臨床用藥規(guī)范之二
糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕免疫病中的應(yīng)用
激素通常指的是糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素的出現(xiàn)為臨床許多疾病的治療帶來曙光，解救了無數(shù)病人的生命，它的發(fā)明者也獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，糖皮免疫性疾病質(zhì)激素是臨床醫(yī)生使用最廣泛的藥物之一任何藥物都是雙刃劍，有治療疾病的一面，也有引起不良反應(yīng)的一面由于糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期特別是大量使用會(huì)造成多種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，很多人懼怕使用糖皮質(zhì)激素，因此我們必須全面理解糖皮質(zhì)激素的特性，正確使用
天然的糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）是指人體腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一種甾體激素，它在維持人體正常功能中起著無法替代的生理功能糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、處理機(jī)體應(yīng)激、抗炎和免疫抑制的作用，可以說沒有糖皮質(zhì)激素的存在人的生命也將不負(fù)存在糖皮質(zhì)激素類藥物是指天然的或人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素的類似物我們使用的糖皮質(zhì)激素指的就是糖皮質(zhì)激素類藥物
二、 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制
1.受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用
受體相關(guān)的基因表達(dá)調(diào)控作用一直被認(rèn)為是包括GC在內(nèi)的甾體激素經(jīng)典的作用機(jī)制GC-GR復(fù)合物入入核內(nèi)以后，通過直接或間接兩種不同的方式，一方面抑制炎性基因的表達(dá)，另一方面上調(diào)抗炎基因的表達(dá)，從而達(dá)到抗炎及免疫抑制的作用GC-GR復(fù)合物還可以上調(diào)某些蛋白的表達(dá)，包括annexin家族、核酸內(nèi)切酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等其中annexin I（即lipocortin）具有很強(qiáng)的抗炎作用，能夠抑制磷脂酶A2，而后者是合成炎癥介質(zhì)花生四烯酸的重要催化物
GC-GR復(fù)合物調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的方式包括直接和間接兩種：直接方式：GC-GR復(fù)合物形成后，被迅速轉(zhuǎn)運(yùn)入滲透細(xì)胞核，在核內(nèi)又形成二聚體該二聚體具有典型的鋅指結(jié)構(gòu)域，可以結(jié)合于DNA上的特定區(qū)域即GREGRE一般多位于遺傳病靶基因的啟動(dòng)子區(qū)或鄰近啟動(dòng)子區(qū)的序列中，GC-GR復(fù)合物二聚體與GRE 的結(jié)合，可以上調(diào)或下調(diào)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性間接方式：很多細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄需要NF-κB、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子的激活，而GC-GR可通過抑制這些轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄激活作用間接實(shí)現(xiàn)其對(duì)相關(guān)蛋白表達(dá)的抑制作用
2.非基因表達(dá)調(diào)控作用
顯然，GC通過經(jīng)典的受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用而起效是需要一定時(shí)間的，但是相當(dāng)多的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐都表明，GC還存在著快速效應(yīng)如果GC的作用均須由其特異性受體GR所介導(dǎo)，則依據(jù)經(jīng)典的受體占領(lǐng)學(xué)說，GC給藥濃度越大，占領(lǐng)的受體越多，其產(chǎn)生的效應(yīng)也越大，而當(dāng)GC濃度達(dá)到一定程度，使其受體達(dá)到飽和占領(lǐng)之后，再增加GC濃度，其效應(yīng)將不再增加對(duì)于一個(gè)成年人，每天給予100～200mg的強(qiáng)的松時(shí)，其體內(nèi)的cGR即可被全部占領(lǐng)但是，臨床上大劑量激素使用的實(shí)踐表明，在免疫性疾病與干眼癥超過飽和濃度之后，GC仍可產(chǎn)生額外的快速而顯著的抗炎和免疫抑制作用這可能是通過下列機(jī)制完成
(1) 受體介導(dǎo)的非基因作用
細(xì)胞漿中存在著cGRGC與cGR的結(jié)合，不僅啟動(dòng)了經(jīng)典的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，而且還可以引發(fā)一系列的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程Croxtall等的研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松可以快速抑制表皮生長(zhǎng)因子激活的胞漿內(nèi)磷脂酶A2，從而減少花生四烯酸的生成該過程由受體介導(dǎo)，而與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用無關(guān)GC與cGR復(fù)合物結(jié)合后，一方面形成GC-GR復(fù)合物，啟動(dòng)了經(jīng)典的基因調(diào)節(jié)作用，另一方面釋放產(chǎn)生了即刻的生物效應(yīng)，這兩者是各自獨(dú)立的過程
(2) 細(xì)胞膜受體介導(dǎo)的作用
越來越多的研究表明，除了胞漿中存在的cGR之外，細(xì)胞膜上同樣存在相應(yīng)的受體細(xì)胞膜受體（mGR）在人類淋巴瘤細(xì)胞、S49鼠淋巴瘤細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了mGR，而對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能的研究尚在進(jìn)行之中，不排除免疫性疾病與干眼癥與GC誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡有關(guān)Frank Buttgereit利用先進(jìn)的高敏熒光免疫染色技術(shù)，直接發(fā)現(xiàn)了在人類外周血的單核細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞上存在mGR，其陽(yáng)性率分別為9.2%和12.3%，而T淋巴細(xì)胞上則未發(fā)現(xiàn)mGR；另外，用脂多糖激活后的單核細(xì)胞的mGR陽(yáng)性率明顯上升，為57.9%而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）活動(dòng)期患者的單核細(xì)胞上，mGR陽(yáng)性率也明顯高于正常人據(jù)此作者推測(cè)mGR可能與機(jī)體的炎性反應(yīng)及某些自身免疫性疾病的發(fā)病有關(guān)進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，mGR的結(jié)構(gòu)和cGR具有很大的同源性，但兩者是否是由同一個(gè)基因編碼，以及mGR如何轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面，還有待于進(jìn)一步的研究
3.細(xì)胞膜介導(dǎo)的生化效應(yīng)
Frank Buttgereit 經(jīng)過一系列的研究，于1998年提出了一項(xiàng)新的假說，認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時(shí)，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效的機(jī)制為：大量的GC溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子什么是營(yíng)養(yǎng)性貧血通道蛋白的功能，抑制離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，降低胞漿中Ca2+濃度，從而阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持這個(gè)假說已為許多后續(xù)研究所證明
根據(jù)這些研究結(jié)果，可以回答以下兩個(gè)問題：
胞漿中Ca2+ 濃度的升高是淋巴細(xì)胞活化和功能維持的核心因素，而應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素可以使其迅速降低，從而阻斷淋巴細(xì)胞的活化，抑制炎性過程的進(jìn)展這可能正是大劑量糖皮質(zhì)激素快速起效的主要作用機(jī)制
雖然大劑量糖皮質(zhì)激素可以一定程度上影響細(xì)胞ATP的產(chǎn)生，但由于對(duì)細(xì)胞能量減少最敏感的蛋白質(zhì)合成并無明顯受限，說明胞內(nèi)Ca2+濃度的主要原因并非是ATP生成的減少，而有可能是由于大劑量糖皮質(zhì)激素直接影響了Ca2+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)所致對(duì)此簡(jiǎn)單而合理的解釋為：糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的親脂性，大劑量糖皮質(zhì)激素溶解于細(xì)胞膜中，可直接影響自限性疾病膜的理化性質(zhì)和離子通道蛋白的功能，抑制Ca2+ 的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低胞漿內(nèi)Ca2+濃度
4.低親和力糖皮質(zhì)激素受體的作用機(jī)制
中科院上海生命科學(xué)研究院的研究證實(shí)，病理情況下，如：創(chuàng)傷、休克、多臟器功能衰竭等，靶細(xì)胞對(duì)GC反應(yīng)性降低，但臨床大劑量GC沖擊治療往往有效通過Scatchard 分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)TA濃度<100nmol/L時(shí)，特異結(jié)合有飽和趨勢(shì)；當(dāng)TA濃度>100nmol/L時(shí)，特異結(jié)合又有顯著增加Scatchard圖呈上凹曲線，可分為高、低親合力兩類結(jié)合部位，同樣測(cè)得大鼠肝胞液、腦胞液和胸腺細(xì)胞也存在低親和力糖皮質(zhì)激素結(jié)合位點(diǎn)
三、糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素類藥物作為強(qiáng)有力的抗炎及免疫抑制藥物，廣泛地應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的各個(gè)方面，目前在風(fēng)濕免疫病，特別是彌漫性結(jié)締組織病的治療上具有不可替代的作用
1.糖皮質(zhì)激素的用法用量
糖皮質(zhì)激素的使用方法有每日口服給藥自身免疫性疾病法、隔日口服給藥法、靜脈沖擊療法、肌內(nèi)注射法、關(guān)節(jié)內(nèi)注射法根據(jù)每日劑量分為小劑量：潑尼松或相等于潑尼松（下同）15mg·d－1以下、中劑量：潑尼松30mg·d－1或<0.5mg/Kg·d－1、大劑量：潑尼松≥60mg·d－1或≥1mg/Kg·d－1、沖擊療法：甲基強(qiáng)的松龍1g·d－1靜脈滴注，連用3天
對(duì)于不同的疾病糖皮質(zhì)激素的使用無論方法與劑量都有不同，在此不能一一列舉，僅以系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及RA為例對(duì)糖皮質(zhì)激素的使用進(jìn)行分析
2. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡
SLE是一種嚴(yán)重威脅病人健康的疾病，糖皮質(zhì)激素是治療SLE最基本的藥物，可以說目前離開糖皮質(zhì)激素，SLE的治療與預(yù)后都將非常差盡管SLE是一種嚴(yán)重威脅病人健康的疾病，但是疾病的不同時(shí)期不同的病人可能治療是不同的原則上對(duì)于很輕的病人，沒有臟器損傷，僅表現(xiàn)發(fā)燒、輕度皮疹和關(guān)節(jié)炎等，潑尼松30mg·d－1以下或<0.5mg/Kg·d－1即可病情較重，除上述表現(xiàn)更明顯外同時(shí)有多系統(tǒng)損傷，則應(yīng)潑尼松自身免疫性疾病>0.5mg/Kg·d－1≤1mg/Kg·d－1出現(xiàn)嚴(yán)重的臟器損傷或危及生命的表現(xiàn)則應(yīng)潑尼松≥1mg/Kg·d－1或沖擊療法這些用藥方法得到大多醫(yī)師的認(rèn)同，所存在的爭(zhēng)論主要在于出現(xiàn)嚴(yán)重的臟器損傷或危及生命的表現(xiàn)時(shí)是否要用大劑量的沖擊療法
我們檢索1966-2004年P(guān)ubMed關(guān)于靜脈沖擊甲基潑尼松龍（IV MEP）應(yīng)用于SLE的文獻(xiàn)，進(jìn)行了復(fù)習(xí)IV MEP適用于有器官和/或危及生命臨床表現(xiàn)的SLE，如：神經(jīng)－精神狼瘡、肺出血、嚴(yán)重血液疾患、心肌病變、血管炎、急性腎功能損害等眾多臨床研究表明，IV MEP能夠快速抑制免疫和炎癥反應(yīng)，較常規(guī)用藥組多有顯著性差異
MEP沖擊治療的不良反應(yīng)亦受到關(guān)注大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為沖擊治療一般是安全的，嚴(yán)重的副作用包括致死性心律失常，面紅、血壓輕微升高、頭痛、高血糖相對(duì)多見，骨無血管性壞死可見低血清白蛋白者（<20g/l）死亡率高、易多重感染
3．糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用
上個(gè)世紀(jì)自體免疫性疾病50年代，糖皮質(zhì)激素被大量應(yīng)用于治療RA，但長(zhǎng)期20mg-40mg/d可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，此后受到了心灰意冷落80年代，作用再次被重新評(píng)價(jià)1995年，Kirwan認(rèn)為潑尼松7.5mg/d對(duì)于早期活動(dòng)性RA，可作為輔助性治療手段，能明顯延緩骨關(guān)節(jié)破壞的放射學(xué)進(jìn)程，具有疾病控制作用2002年，ACR大會(huì)上展開了對(duì)治療RA是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的爭(zhēng)議主要圍繞以下幾個(gè)問題：
（1）小劑量潑尼松治療RA安全有效治療RA每天劑量不應(yīng)超過10mg.d-1，小劑量潑尼松能緩解RA的癥狀并具有疾病控制作用，要與其他慢作用抗風(fēng)濕藥合用建議同時(shí)服用鈣劑和維生素D，并用雙能X線吸收法（DEXA）監(jiān)測(cè)骨密度
（2）是否需要大劑量糖皮質(zhì)激素治療RA 一些學(xué)者主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素應(yīng)早期、大劑量和短期使用1997年Boers等研究表明潑尼松最初劑量為60mg/d，在6周內(nèi)6次減量至7.5mg/d維持至28周后開始減量，35周時(shí)停用多數(shù)癥狀較重的早期活動(dòng)性RA患者療效明顯、快且顯著改善出疹性疾病匯總潑尼松最初的劑量及其使用時(shí)機(jī)對(duì)其后來產(chǎn)生的臨床效果是非常關(guān)鍵，包括大劑量潑尼松在內(nèi)的聯(lián)合治療方法對(duì)早期RA患者損傷的抑制作用可持續(xù)多年，在隨訪中表現(xiàn)出關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展明顯緩慢但大劑量糖皮質(zhì)激素帶來的問題是患者死亡率增高、不良反應(yīng)突出，患者的耐受性差
（3）窗口期是否需要大劑量激素有研究表明只有10-20%的患者需要服用潑尼松10mg/d以上的劑量因而是否所有服用糖皮質(zhì)激素的患者都需要在“窗口期”應(yīng)用大劑量激素治療，尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)
總的講在治療RA中正確使用糖皮質(zhì)激素已經(jīng)得到大多數(shù)風(fēng)濕病?？漆t(yī)師的認(rèn)同美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2002年治療RA的指南中提到，對(duì)于關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)較重的RA可以使用≤相等于10mg.d-1的潑尼松中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)在治療RA的指南中也明確提出在治療RA中可以使用≤相等于10mg.d-1的潑尼松泌尿性疾病國(guó)際突破，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)在美國(guó)有72%的RA病人使用過糖皮質(zhì)激素，在歐洲58%的RA病人使用過糖皮質(zhì)激素，在我國(guó)則為52%的RA病人使用過糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素在治療RA中可以作為一種矯正治療方法，即：在治療RA的慢作用藥尚未起效的2-3個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素，待慢作用藥起效后開始減停糖皮質(zhì)激素，這樣可以有效的控制病情減少病痛，同時(shí)減低糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)
風(fēng)濕免疫性疾病臨床用藥規(guī)范之三
系統(tǒng)性血管炎病的藥物治療
北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 徐東 曾小峰
血管炎 (vasculitis) 是以血管的炎癥與破壞為主要病理改變的一組異質(zhì)性疾病，其臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點(diǎn)不同而表現(xiàn)各異血管炎可以是一個(gè)單發(fā)的疾病，也可以是某一疾病的臨床表現(xiàn)之一；其本身可以是系統(tǒng)性的，引起多系統(tǒng)的臟器的功能障礙，也可是局限于某一周杰倫 遺傳病器官的鑒于血管炎的復(fù)雜性和多樣性，可稱之為血管炎綜合征(vasculitic syndromes)常見的血管炎如韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)、 大動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎等多引起系統(tǒng)損害，故又稱為系統(tǒng)性血管炎（systemic vasculitis）血管炎的預(yù)后取決于受累血管的大小、數(shù)量和部位
系統(tǒng)性血管炎的治療被分為兩部分，誘導(dǎo)緩解期和維持期，前者需應(yīng)用更強(qiáng)的免疫抑制治療控制活動(dòng)性，后期應(yīng)減少治療以最大程度的避免藥物副作用無論在哪個(gè)期，密切監(jiān)測(cè)病情及藥物的副作用都是很必要的歐洲血管炎研究組（EUVAS）將血管炎病人的疾病情況分為5個(gè)等級(jí)，根據(jù)其等級(jí)不同進(jìn)行治療，以最大程度的減少藥物的副作用見表1：
血管炎的治療常用藥物仍是激素和免疫抑制劑，后者以環(huán)磷酰胺最為常用單獨(dú)使用激素復(fù)發(fā)率高，療效不佳，因此早期聯(lián)合應(yīng)用免免疫性疾病包括疫抑制劑對(duì)病情的緩解和預(yù)后有著重大的意義部分血管炎，如川崎病，應(yīng)用IIG（靜脈用丙種球蛋白）效果較好其他還可以應(yīng)用血漿置換近幾年來，生物制劑逐漸用于臨床并取得了好的效果
一、 糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素仍是血管炎病治療的首選藥物活動(dòng)期應(yīng)用潑尼松1.0-1.5mg/kg.d，對(duì)病情嚴(yán)重者如中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、肺泡出血、進(jìn)行性腎功能衰竭等可采用沖擊療法，甲基潑尼松龍1.0g/d連續(xù)3天一般應(yīng)用4-6周病情緩解后減量，并以小劑量維持
二、免疫抑制劑
1．環(huán)磷酰胺（CTX）
CTX是治療血管炎的經(jīng)典藥物，分為每日使用和沖擊治療每日口服CTX 1.5-2mg/kg，也可用CTX200mg，隔日一次沖擊治療的劑量是每個(gè)月CTX 0.5-1.0g/m2靜脈點(diǎn)滴其不良反應(yīng)主要有繼發(fā)感染、骨髓抑制、出血性膀胱炎、腫瘤等法國(guó)學(xué)者和英國(guó)學(xué)者在1997年分別入行了相關(guān)的前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)，證實(shí)沖擊治療和口服治療的緩解率相似，前者風(fēng)濕免疫性疾病出現(xiàn)感染的概率更小，但復(fù)發(fā)率要高一些[13，14]歐洲血管炎研究小組對(duì)此進(jìn)行了大樣本的薈萃分析，就不同使用方法間的緩解情況、復(fù)發(fā)情況、感染、白細(xì)胞下降、腎功能和相關(guān)死亡做了比較，沖擊治療的劑量為每個(gè)月0.375-1.0g/m2(多數(shù)為每個(gè)月0.75g/m2)，而每日使用劑量為2mg/kg·d，結(jié)果提示沖擊治療比每日用藥的緩解情況好，出現(xiàn)感染和白細(xì)胞下降的情況少，每日治療的復(fù)發(fā)率少于沖擊治療，二者在相關(guān)死亡和對(duì)腎功能的影響情況相似[15]CTX累積用量超過100g時(shí)其治療相關(guān)死亡率是小于此劑量的相關(guān)死亡率的2倍以上[16]目前國(guó)際上一般建議糖皮質(zhì)激素加CTX聯(lián)合治療的療程不少于18個(gè)月
2． 硫唑嘌呤（AZA）
為嘌呤類似藥，有抗炎和免疫抑制雙重作用一般用量為1-4mg/kg·d，總量不超過200mg/d有研究發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)緩解后WG及MPA患者隨機(jī)應(yīng)用AZA或CTX口服治療，18個(gè)月后兩組的復(fù)發(fā)率相似，提示AZA在病情緩解后可替營(yíng)養(yǎng)性疾病代CTX作為緩解期的治療但Sander等在隨訪后發(fā)現(xiàn)，使用AZA替代CTX的患者治療2年以后復(fù)發(fā)率開始增加，與單用CTX的患者相比，5年后復(fù)發(fā)率有非常顯著性地增加此外，Slot等試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)緩解后以AZA替代CTX治療ANCA仍陽(yáng)性的血管炎患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增大其副作用較CTX輕，主要為骨髓抑制和肝臟損害等
3． 甲氨蝶呤（MTX）
也可用于血管炎的誘導(dǎo)緩解，EUVAS的對(duì)MTX和CTX的研究發(fā)現(xiàn)，MTX在早期系統(tǒng)受累的血管炎患者中作為誘導(dǎo)緩解期用藥，與CTX一樣有效該方案可誘導(dǎo)多數(shù)患者緩解，但復(fù)發(fā)率較高一般用于維持期Langford等在用潑尼松加CTX治療42例WG取得緩解后，將CTX替換為MTX，初始為15mg/w，并視耐受情況將其逐漸加量至20-25mg/w，治療2年后逐漸減量此方案的復(fù)發(fā)率和一直使用CTX治療的相似〕[17]其副作用主要是骨髓抑制、肝毒性、胃腸道反應(yīng)及口腔潰瘍一般用量為10mg-25mg，每周一次，口服、肌注或靜注也可合并CTX使用
4． 柳氮磺胺吡啶婦科疾?。⊿ASP）
作為血管炎的緩解后維持期用藥一項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)對(duì)155例ANCA相關(guān)性血管炎患者在應(yīng)用潑尼松加CTX治療3個(gè)月后，一半患者繼續(xù)應(yīng)用CTX，一半換用SASP，隨診15個(gè)月后，兩組患者維持緩解率相同[18]SASP一般從小量開始應(yīng)用，逐漸加量至1g bid磺胺類藥物過敏者不能應(yīng)用其不良反應(yīng)多不嚴(yán)重，主要為胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等，還可出現(xiàn)肝功異常和白細(xì)胞減少
5． 環(huán)孢素A（CsA）
常用劑量為3-5mg/kg·d，優(yōu)點(diǎn)是無骨髓抑制作用，但免疫抑制作用也較弱主要的副作用為腎毒性、惡心、皮疹、多毛及血壓升高
6． 霉酚酸酯（驍悉，MMF）
霉酚酸酯是一新型的、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，抑制DNA的合成能高度選擇性的阻斷T和B淋巴細(xì)胞鳥嘌呤核苷酸的合成，從而抑制T和B淋巴細(xì)胞的增殖2004年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在激素加CTX誘導(dǎo)緩解后應(yīng)用MMF作為維持緩解用豬免疫抑制性疾病藥，雖然其耐受性好，但有43%的患者復(fù)發(fā)[19]，較之前一項(xiàng)研究明顯增多（9%的患者復(fù)發(fā)）[20]目前更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以比較MMF與AZA在維持緩解期的效果其初始用量為1.5g/d，分3次口服，3個(gè)月后減為1.0g/d維持6-9個(gè)月肝、腎毒性以及骨髓抑制等副作用較其他免疫抑制劑小
7． 來氟米特
為惡唑類衍生物，可逆性抑制乳酸脫氫酶，從而抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑；抑制細(xì)胞黏附和酪酸激酶的活性，從而影響細(xì)胞激活過程中信息的傳導(dǎo)有研究證實(shí)來氟米特作為WG緩解期用藥有一定療效，但劑量較大時(shí)的不良反應(yīng)較多用量為20-40mg/d，副作用為肝損害、腹瀉、高血壓等
8． 靜脈丙種球蛋白
丙種球蛋白通過Fc介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用，通過Fab干擾抗原反應(yīng)或參與抗獨(dú)特型抗體交叉作用而抑制抗體形成，抑制T淋巴細(xì)胞增殖及減少自然殺傷細(xì)胞的活性大劑量靜脈免疫球蛋白還具營(yíng)養(yǎng)性疾病有廣譜抗病毒、細(xì)菌及其他病原體作用一般與激素和其他免疫抑制劑同時(shí)使用，用于嚴(yán)重病例，劑量為300-400mg/kg·d，連用5-7天其在體內(nèi)的半衰期為21-25天
三、其他治療
1． 生物制劑
包括：
① TNF-α拮抗劑：研究發(fā)現(xiàn)TNF-α的拮抗劑Infliximab和Enbrel治療WG安全、有效，治療后患者的CRP降至正常、c-ANCA轉(zhuǎn)陰和BVAS降為0分但作為維持期治療，對(duì)Enbrel的研究（Wegener Granulomatosis Etanercept Trial）表明是無效的，并未增強(qiáng)基礎(chǔ)治療效果[21]該研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用CTX+Enbrel，腫瘤的發(fā)生機(jī)率增加，從而提出在與CTX同時(shí)應(yīng)用時(shí)Enbrel是否加強(qiáng)了致癌性同樣，Booth等研究發(fā)現(xiàn)，雖然Infliximab可使88%的ANCA相關(guān)性血管炎患者得到誘導(dǎo)緩解，但嚴(yán)重感染發(fā)生率（21%）及疾病復(fù)發(fā)率（20%）高，因此對(duì)其的應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎[22]
②B細(xì)胞去除：Anti-CD20抗體（商品名為Rituxan）是針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面抗原CD20的單克隆抗體，目前其在風(fēng)濕性疾病，如難治性狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及血管炎中的治療正日益受到重視一項(xiàng)研究顯示，11例難治性活動(dòng)性ANCA相關(guān)性血管炎營(yíng)養(yǎng)性貧血癥狀的患者，經(jīng)治療全部獲得誘導(dǎo)緩解，其中8例ANCA轉(zhuǎn)陰,[23]但目前暫無相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)
③其他：Anti-CD25抗體（商品名Daclizumab），正在入行多中心的II期臨床試驗(yàn)對(duì)部分難治性的ANCA相關(guān)性血管炎已取得良好的治療效果
2． 胸腺細(xì)胞球蛋白
對(duì)難治性血管炎的抗T細(xì)胞治療已提出一項(xiàng)對(duì)難治性WG的開放研究發(fā)現(xiàn)，15名患者中13名獲得緩解，2名死亡[24]其臨床應(yīng)用有待入一步研究
3． 復(fù)方新諾明
僅限于對(duì)WG的治療，對(duì)于病變局限于上呼吸道以及已用潑尼松和CTX控制病情者，可應(yīng)用復(fù)方新諾明治療（2-6片/天），可預(yù)防復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存時(shí)間其機(jī)制可能與其抗炎作用有關(guān)，因特殊致病微生物如金黃色葡萄球菌可能與WG的復(fù)發(fā)有關(guān)
此外，有血漿置換、血液透析、外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）等非藥物方法越來越多的被應(yīng)用來治療血管炎總之，血管炎的治療原則是早診斷早治療，以防止出現(xiàn)不可逆的損傷；激豬免疫抑制性疾病素加免疫抑制劑尤其是環(huán)磷酰胺常作為基礎(chǔ)治療；支持治療與抗感染需并重
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