 2006年美國糖尿病學(xué)會(ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)聯(lián)合發(fā)表的《成年2型糖尿病患者的高血糖管理共識》和ADA2007版《糖尿病治療指南》,均著眼于利用現(xiàn)有的治療手段,鼓勵臨床醫(yī)師積極干預(yù)以使血糖達(dá)標(biāo)。以下就這兩項文件作一簡要介紹。
盡早啟用胰島素治療——恢復(fù)β細(xì)胞功能,有助于血糖達(dá)標(biāo)
英國2型糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的主要研究者Turner教授指出,UKPDS研究對當(dāng)前2型糖尿病治療的重要啟示是:我們沒有盡早、充分、積極地使用胰島素。2型糖尿病的傳統(tǒng)治療模式是從飲食運動開始,繼而單用口服降糖藥(OAD),然后根據(jù)血糖情況調(diào)整藥物劑量,如果不能滿意控制血糖,則開始聯(lián)合治療,最后過渡到胰島素治療。這種階梯式治療模式使患者處于高血糖狀態(tài)的時間很長,當(dāng)不得不使用胰島素時,胰島β細(xì)胞功能已幾乎喪失殆盡。ADA/EASD共識和ADA指南指出,目前新的治療理念是在更多保留β細(xì)胞功能的情況下,盡早啟動胰島素治療。
1. 解讀最新IDF指南和ADA指南
2007年版ADA指南與2006年ADA/EASD共識均明確表示,對于二甲雙胍(MET)單藥治療不滿意的患者,加用基礎(chǔ)胰島素(主要指睡前加用長效胰島素類似物甘精胰島素或中效胰島素NPH)與加用磺脲類(SU)和噻唑烷二酮類都是合理的二線治療選擇,其中加用基礎(chǔ)胰島素是使患者血糖達(dá)標(biāo)最有效的方法。共識推薦:盡早啟動胰島素治療,對血糖水平很高、預(yù)計單藥口服無法達(dá)標(biāo)(糖化血紅蛋白HbA1C>10%)的患者,甚至建議將胰島素作為一線用藥,使血糖盡快降到目標(biāo)范圍。指南強調(diào),只要HbA1C≥7%就必須啟動下一步治療,先使空腹血糖(FBG)達(dá)標(biāo),繼而才考慮餐后血糖治療。
2. 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)
近年來,許多國內(nèi)外專家對早期使用胰島素治療作出了肯定的評價,這為國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)指南和ADA指南提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
瑞典Akvarsson等的一項隨機、對照、多中心研究納入了胰島細(xì)胞抗體陰性、病程0~2年的39例2型糖尿病患者,將其隨機分成2組,分別給予混合胰島素注射和格列本脲治療,隨訪2年余,監(jiān)測其胰島β細(xì)胞功能、血糖控制情況和生活質(zhì)量,并每年進(jìn)行1次胰高血糖素刺激C肽試驗。結(jié)果顯示,1年后,胰島素組經(jīng)胰高血糖素刺激后C肽水平增加了0.14 nmol/L,而格列本脲組卻下降了0.12 nmol/L,兩組相比有顯著差異;2年后,胰島素組的空腹胰島素水平顯著高于格列本脲組。治療第1年內(nèi),2組的HbA1C水平下降都很明顯,但在治療第2年末,格列本脲組出現(xiàn)了明顯反彈,而胰島素組仍繼續(xù)保持降低后水平。這表明,早期應(yīng)用胰島素治療可延長內(nèi)源性胰島素分泌功能,有助于血糖的長期控制。
控制空腹血糖——血糖達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)
2006年ADA/EASD共識和2007版ADA指南充分肯定了控制FBG在糖尿病治療中的重要地位,并明確提出要首先使FBG達(dá)標(biāo),只有在FBG達(dá)標(biāo)而HbA1C未達(dá)標(biāo)時,才考慮針對餐后血糖的治療。
既往一項研究證實了餐后血糖與FBG密切相關(guān)。該研究納入21例不需要使用胰島素的2型糖尿病患者,其中2例接受飲食、運動治療,另19例接受OAD治療。結(jié)果顯示,餐后血糖及血糖自基線的變化與FBG正相關(guān),提示隨著FBG的逐漸正?；?餐后2小時血糖也更易降到正常范圍。
2003年的一項研究進(jìn)一步證實了FBG在整體血糖控制中的重要性。研究結(jié)果表明,HbA1C水平越高,FBG對HbA1C的貢獻(xiàn)越大(圖1)。例如當(dāng)HbA1C達(dá)到8.5%~9.2%時,FBG對HbA1C的貢獻(xiàn)仍能達(dá)到50%以上。
LANMET研究表明,FBG與HbA1C水平高度相關(guān),如果將患者FBG控制到<100 mg/dl,則可將HbA1C控制在<7%的水平。該研究還發(fā)現(xiàn),在36周治療期的最后12周,患者的FBG水平與36周時HbA1C之間的關(guān)系可以用公式表示:HbA1C(%)=[(4.78±0.49)+(0.40±0.082)]×FBG(mmol/L)。這再次證明,積極控制FBG是治療達(dá)標(biāo)的重要環(huán)節(jié)和途徑,而基礎(chǔ)胰島素對FBG良好的控制作用,為治療達(dá)標(biāo)提供了安全、有效的保證。
空腹高血糖主要反映的是肝臟內(nèi)生葡萄糖增加。降低FBG的措施很多,最常見的是增加夜間的藥物作用,而基礎(chǔ)胰島素是較好的選擇,因為基礎(chǔ)胰島素治療可使血糖的曲線下面積減少50%,因此補充外源性基礎(chǔ)胰島素可有針對性地糾正這一病理生理異常。除可補充內(nèi)源性基礎(chǔ)胰島素不足外,外源性基礎(chǔ)胰島素還可使胰島β細(xì)胞獲得休息,而且FBG下降的同時,餐后血糖也常得到改善。近期的研究亦顯示,控制FBG在100 mg/dl以下是恢復(fù)生理性雙相胰島素分泌模式的重要前提。以上這些研究結(jié)果均成為ADA/EASD共識和ADA指南提出單藥不能達(dá)標(biāo)的患者要聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療的堅實基礎(chǔ)。
早期使用基礎(chǔ)胰島素改善餐后血糖除與降低FBG相關(guān)外,還可能與改善餐后胰島素分泌有關(guān)。正常人在葡萄糖刺激下產(chǎn)生“雙相”胰島素應(yīng)答,即在葡萄糖水平升高后1~3分鐘胰島素水平立即升高(第一時相),6~10分鐘降至基線水平,然后再次逐漸升高(第二時相)。第一時相的胰島素分泌有顯著抑制內(nèi)源性糖異生和脂肪分解的作用,對維持糖耐量正常、控制餐后血糖升高具有重要作用。2型糖尿病患者最主要的病理生理特點為第一時相胰島素分泌反應(yīng)的減弱或缺失,這可直接導(dǎo)致第二時相胰島素分泌反應(yīng)的過度代償,從而增加胰島負(fù)擔(dān),甚至可引起患者的餐前低血糖。因此,恢復(fù)第一時相胰島素分泌反應(yīng)可使隨后的胰島素需求大大減少,從而起到節(jié)約胰島素和減輕胰島負(fù)擔(dān)的作用。
早期啟動基礎(chǔ)胰島素治療——糖尿病治療達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵
如何選擇合適的胰島素制劑來優(yōu)化糖尿病治療?2005年IDF糖尿病治療指南指出,在飲食、運動及OAD均不能控制HbA1C<7.5%時,應(yīng)在原治療基礎(chǔ)上加用胰島素。而2007ADA指南認(rèn)為,應(yīng)更加積極地控制HbA1C,并且更加明確了胰島素治療方案,提出MET+生活方式干治療后,如果HbA1C≥7%,則最有效的方案是加用基礎(chǔ)胰島素。這符合Rosenstock教授提出的胰島素治療原則:盡可能通過胰島素治療恢復(fù)生理性胰島素分泌模式,同時治療方案應(yīng)簡便易行,最大限度地避免低血糖,并應(yīng)遵循“治療達(dá)標(biāo)”的基本原則。
2005年ADA年會上發(fā)表的一項開放、隨機、對照研究證實,對于單藥口服不能達(dá)標(biāo)的患者,加用基礎(chǔ)胰島素的效果優(yōu)于加用第2種OAD。研究者在SU或MET單藥治療無效的2型糖尿病患者中觀察了加用吡格列酮(PIO)或甘精胰島素48周的療效。所有受試者均為服用SU(≥1/2最大量)或MET(1~2.5 g/d)≥3個月、血糖控制不達(dá)標(biāo)(8%≤HbA1C≤12%)的2型糖尿病患者。研究過程中SU或MET的劑量不變。甘精胰島素起始劑量為10 U/d,PIO的起始劑量為15 mg/d。研究結(jié)束時甘精胰島素的平均用量為79.6 U/d,PIO為41.5 mg/d,HbA1C分別為6.7%和7.0%,平均分別下降2.6%和2.3%(P≤0.05)。這一結(jié)果表明,OAD單藥治療失效后,相對于PIO,甘精胰島素對血糖的控制更理想。因此,為使血糖盡快達(dá)標(biāo),單藥治療不滿意的患者應(yīng)考慮首選加用基礎(chǔ)胰島素。
2007年一項為期24周、多中心、開放、隨機、平行臨床研究比較了甘精胰島素+OAD與直接換用預(yù)混胰島素70/30的降糖效果。該研究納入364例血糖控制不佳的2型糖尿病患者,在OAD(格列美脲+MET)基礎(chǔ)上加用甘精胰島素(每天早晨1次)或停用OAD改為預(yù)混70/30(bid)。對130例年齡≥65歲、OAD治療血糖控制不佳[FBG≥120 mg/dl、HbA1C在7.5%~10.5%之間]、初次使用胰島素的患者進(jìn)行亞組分析(甘精+OAD,n=67;70/30,n=63)。結(jié)果顯示,70/30組和甘精+OAD組的校正后HbA1C較基線分別下降了1.4%和1.9%(P=0.003),但后者達(dá)到HbA1C≤7%(FPG≤100 mg/dl)的患者比例更高(55.2%對30.2%,P=0.006),低血糖事件更少(3.68/人-年對9.09/人-年,P=0.008),FPG下降更明顯(57 mg/dl對40 mg/dl,P=0.002)。該結(jié)果進(jìn)一步說明,早期使用基礎(chǔ)胰島素是啟動胰島素治療的最佳方案,可安全、有效地促進(jìn)HbA1C達(dá)標(biāo)。
小 結(jié)
ADA/EASD共識和ADA指南在近年獲得大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上,強調(diào)對HbA1C>7%的2型糖尿病患者應(yīng)采用積極的調(diào)整血糖治療方案,推薦盡早啟動基礎(chǔ)胰島素治療。在當(dāng)前血糖控制狀況極不滿意的形勢下,我們應(yīng)改變傳統(tǒng)的階梯式治療模式,采用更積極的治療策略,努力為患者提供更好的血糖控制方案,從而進(jìn)一步提高血糖控制達(dá)標(biāo)率。
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